不同年齡組低級別濾泡淋巴瘤的臨床特征及預(yù)后分析*

呂柯冰 李鑫 左偉莉 馬會敏 武曉龍 張明智

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是一種起源于濾泡中心B細(xì)胞的惡性腫瘤，為惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin's lymphoma，B-NHL）中常見的類型［1］，占所有淋巴瘤的20%～25%，在歐美國家更為多見［2］。FL 根據(jù)成纖維細(xì)胞及中心細(xì)胞的相對比例分為1級、2級、3A級、3B級和FL 1～2級屬于低級別，病程較長，疾病進(jìn)展緩慢，不具有FL-3B級的侵襲性臨床特性，因此較少有專門針對低級別濾泡性淋巴瘤的研究［3］。年齡為所有淋巴瘤亞型中一項強有力的不良預(yù)后因素，是描述良好風(fēng)險模型的國際預(yù)后指數(shù)（FLIPI）和FLIPI-2 的組成部分。在瑞士的一項注冊研究中，Junlén等［4］研究發(fā)現(xiàn)FL患者在18～49 歲、50～59 歲、60～69 歲和70 歲以上年齡段的10年相對生存率分別為92%、83%、78%和64%，呈階梯式下降。本研究通過回顧性分析不同年齡組低級別FL 患者臨床評估及管理數(shù)據(jù)，分析年齡與臨床生存預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2011年1月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院初治的82 例低級別FL 1～2 級患者的病例資料。剔除標(biāo)準(zhǔn)：FL 1～2 級Ⅲ～Ⅳ期無治療指征的患者；FL 1～2 級單獨接受利妥昔單抗治療的患者；FL 1～2級接受放療的患者。所有患者經(jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)確診。病理診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）造血淋巴組織腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 診斷與療效標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均采用2016年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)病理診斷。療效評估標(biāo)準(zhǔn)參考2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的NHL 指南標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（complete response，CR）及部分緩解（partial response，PR）患者占全部病例數(shù)的百分率為客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）。

1.2.2 治療方法 60 例（73.2%）接受含利妥昔單抗（rituximab，R）的方案化療，包括RCHOP 樣（RCHOP、RCHOPE）方案、RCVP 方案、RFC 方案、REPOCH 方案；22例（26.8%）患者單用化療。

1.2.3 隨訪 通過查閱病例及電話進(jìn)行隨訪，截至2020年4月或患者死亡時間。隨訪內(nèi)容包括總生存時間（overall survival，OS）、無進(jìn)展生存時間（progres?sion-free survival，PFS）。OS 定義為從確診到患者死亡或末次隨訪的時間；PFS定義為從確診開始到發(fā)生疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的末次隨訪時間。截至隨訪結(jié)束，82 例患者中7 例死亡，66 例生存，9 例失訪，隨訪率為89%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分類變量進(jìn)行Chi-square檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log-rank檢驗，對影響生存的臨床及病理指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

82例低級別FL患者中男性40例、女性42例，男女比為1∶1.05，中位年齡為52（19～84）歲；年齡＜40歲25例（30.5%），40～59 歲25 例（30.5%），≥60 歲32 例（39.0%）；病理分級1級58例、2級24例，比例為2.42∶1。Ann Arbor分期中，臨床分期Ⅰ期8例、Ⅱ期15例、Ⅲ期24例、Ⅳ期35例。59例（72.0%）患者診斷時為晚期疾病，19例（23.2%）患者至少3個結(jié)節(jié)＞3 cm，8例（9.8%）患者受累結(jié)節(jié)最大直徑＞7 cm，5例（6.1%）患者消化道受累，21例（25.6%）患者存在骨髓浸潤，ECOG評分＞2分16例（19.5%），Bcl-2表達(dá)陰性（＜50%）7例（8.5%），Bcl-6表達(dá)陰性（＜70%）14例（17.0%）。實驗室結(jié)果：LDH水平升高11例（13.4%），β2-MG升高10例（12.2%），HB降低36例（43.9%），紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）加速9例（11.0%），外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）升高17 例（20.7%）。FLIPI-2評分中低危組（0～1分）51例（62.2%），中危組（2分）16例（19.5%），高危組（≥3分）15例（18.3%），免疫組織化學(xué)顯示CD10陽性者多見。在82例可評估初治效果的病例中23例（28.0%）達(dá)CR，53例（64.6%）達(dá)到ORR。1例（1.2%）發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化為侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。

2.2 年齡與各因素的關(guān)系

比較年齡與患者臨床特點、病理學(xué)指標(biāo)及初治效果的關(guān)系（表1）。隨著年齡段的上升，患者多見ESR增快（P=0.030）、PLR升高（P=0.029）、Bcl-2表達(dá)呈陽性的比例升高（P=0.039）、ECOG評分升高（P=0.020）、預(yù)后分層（FLIPI-2）評分升高（P=0.001），且初治效果達(dá)到CR的人數(shù)比例下降（P=0.041）。在性別、Ann Arbor分期、病理分級、Bcl-6表達(dá)、受累結(jié)節(jié)大小、LDH水平、β2-MG、HB、骨髓受累、初治效果達(dá)到ORR方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 年齡對低級別FL預(yù)后的影響

可隨訪的73例患者的2年、5年OS分別為97.2%和74.1%，2年、5年P(guān)FS 分別為91.5%和88.8%（圖1）。根據(jù)年齡將患者分為年齡＜40 歲、40～59 歲和≥60 歲3 個組進(jìn)行分析，5年OS 分別為100%、73.8%和46.5%（P=0.014，圖2A），5年P(guān)FS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.190，圖2B）。根據(jù)化療方案將患者分為利妥昔單抗聯(lián)合化療與單用化療組進(jìn)行分析，5年OS分別為85.7%和69.3%（P=0.004，圖3A）；5年P(guān)FS 分別為96.8%和56.3%（P＜0.001，圖3B）；利妥昔單抗聯(lián)合化療組中，年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組的3年OS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.050，圖3C），單用化療組中3 個年齡組3年P(guān)FS 分別為100%、75.0%和71.4%（P=0.048，圖3D）。根據(jù)Ann Arbor分期將患者分為早期組（Ⅰ+Ⅱ期）與晚期組（Ⅲ+Ⅳ期）進(jìn)行分析，早期組中年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組的5年OS 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.414，圖4A），晚期組中3 個年齡組的5年OS 分別為100%、88.9%和47.7%（P=0.046，圖4B）。

表1 年齡與患者臨床特點、病理學(xué)指標(biāo)及初治效果的關(guān)系

表1 年齡與患者臨床特點、病理學(xué)指標(biāo)及初治效果的關(guān)系（續(xù)表1）

圖1 73例低級別FL患者OS和PFS的比較

圖2 各年齡組FL患者OS和PFS的比較

圖3 利妥昔單抗聯(lián)合化療與單用化療方案患者預(yù)后的比較和利妥昔單抗聯(lián)合化療與單用化療方案各年齡組預(yù)后的比較

圖4 早期和晚期各年齡組FL患者OS的比較

2.4 低級別FL患者生存預(yù)后分析

對可能影響低級別FL患者生存的臨床及病理因素進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，低級別FL患者的生存與性別相關(guān)（P＜0.05，表2）。在單因素分析中對（P＜0.05）的變量進(jìn)行Cox回歸模型多因素分析，性別對OS 的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義；性別為影響PFS 的唯一危險因素（表3）。

表2 低級別FL患者的單因素分析

表3 低級別FL患者的多因素分析

3 討論

FL為一種常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，在中國發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于西方國家，在NHL患者中占22%～35%，但仍存在逐年增加的趨勢［5］。FL典型表現(xiàn)為全身多處無痛性淋巴結(jié)腫大，臨床癥狀隱匿，因此患者確診時大多處于晚期，甚至已有結(jié)外器官的累及，治療上首選利妥昔單抗聯(lián)合化療可有更好的生存獲益。本研究中患者診斷時均存在淋巴結(jié)腫大，中位發(fā)病年齡為52歲，晚期患者占72.0%，25.6%患者初診即有骨髓浸潤，規(guī)律利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者OS、PFS均顯著高于一般化療組，與前期研究相一致［6-7］。該病具有長達(dá)8～10年的中位生存期，但初始治療后易復(fù)發(fā)，不同患者臨床異質(zhì)性明顯，預(yù)后差異較大［8］。本研究發(fā)現(xiàn)患者5年OS、PFS分別為74.1%及88.8%，較既往研究的85.6%及73.6%略有不同，除受地域差異及年齡分布影響外，與入組低級別FL患者區(qū)別于高級別FL患者的組織學(xué)、分子特征相關(guān)［9］。

年齡作為淋巴瘤亞型中重要的陰性預(yù)后因素，以60 歲為臨界點已被列入多種預(yù)后評分，如濾泡性淋巴瘤的FLIPI 和FLIPI-2，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的IPI 及套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的IPI（MIPI）。隨著年齡的增長，患者除疾病更具侵略性外，嚴(yán)重并發(fā)癥、生理性器官功能障礙、對情緒耐受性差等因素影響預(yù)后，另有研究證實合并癥是生存的獨立預(yù)后因素，隨著合并癥水平指數(shù)的提高，累計死亡率增加［10］。此外，許多老年患者造血儲備減少、肝功能下降、腎小球濾過率降低以及身體脂肪生理性增加均可導(dǎo)致治療過程中藥物毒性的增加、耐受性受損，上述均會帶來預(yù)后的惡化。本研究中參考NCCN 指南標(biāo)準(zhǔn)、既往國內(nèi)外相關(guān)試驗?zāi)挲g分層的同時，結(jié)合實際入組患者人數(shù)及年齡分布，將低級別FL 患者分為年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲3個組，5年OS分別為100%、73.8%和46.5%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與前期研究趨勢一致。根據(jù)化療方案分組，發(fā)現(xiàn)單用化療組中年齡＜40歲、40～59歲和≥60歲組的3年OS別為100%、75.0%和71.4%，而利妥昔單抗聯(lián)合化療組中（P=0.050）處于臨界值，該組隨年齡段上升OS具有下降的趨勢，但可能由于樣本容量較少，無法說明其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。利妥昔單抗維持治療可改善患者OS［11］，本研究結(jié)果提示利妥昔單抗可能在一定程度上削弱了年齡對于患者生存預(yù)后的不利影響，而在利妥昔單抗應(yīng)用之前，存在隨年齡段的上升患者生存獲益減少的現(xiàn)象。根據(jù)Ann Arbor 分期分組，發(fā)現(xiàn)晚期（Ⅲ+Ⅳ期）組中3個年齡亞組的5年OS分別為100%、88.9%和47.7%，早期組（Ⅰ+Ⅱ期）未見此類差異。約80%患者確診時已處于晚期，因此年齡對于絕大多數(shù)患者OS的影響值得關(guān)注［12］。

本研究單因素分析顯示男性為低級別FL患者的預(yù)后不良因素。Junlén 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，隨著利妥昔單抗用量的增加，男性已成為不良預(yù)后因素。2018年美國血液學(xué)會（ASH）會議上，一項包括13 項前瞻性臨床研究的綜合性研究也顯示男性患者早期死亡和疾病進(jìn)展率高［7］。除此之外，在近年研究中已發(fā)現(xiàn)PLR除了作為多種實體瘤的獨立預(yù)后因素外，與包括FL在內(nèi)的惡性淋巴瘤的預(yù)后也密切相關(guān)［13-17］。腫瘤能觸發(fā)非特異性炎癥反應(yīng)，使血小板繼發(fā)性升高的同時抑制免疫功能，繼而淋巴細(xì)胞數(shù)相對減少，抗腫瘤能力下降［18-19］。因此，患者預(yù)后隨PLR的增高而變差。本研究提示隨著患者年齡段的上升，PLR升高具有統(tǒng)計學(xué)意義，但未得出與其預(yù)后相關(guān)的結(jié)果，可能與入組病例不同、地域差異及治療方案等因素有關(guān)。

FL 有高度臨床異質(zhì)性，患者可以長期處于惰性狀態(tài)，部分則會改變病理類型，向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化。本研究中1例中年男性患者因頸部、腋窩淋巴結(jié)腫大起病，各類檢查及活檢后確診為FL Ⅲ期，行“RCVP”方案4個周期后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，3年后復(fù)查結(jié)果異常，再次活檢結(jié)果顯示為DLBCL。曾有研究提出在臨床特征方面疾病分期及FLIPI 有預(yù)測轉(zhuǎn)化價值［20］，但由于敏感性、特異性不高，目前更多研究試圖探尋分子層面上的細(xì)胞遺傳學(xué)異常和基因突變對于轉(zhuǎn)化機制的影響［21］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)低級別FL 患者隨著年齡增長生存獲益變差，但未能發(fā)現(xiàn)國際公認(rèn)指標(biāo)年齡構(gòu)成獨立的預(yù)后影響因素。可能由于本研究樣本量較少，隨訪時間較短，存在樣本地域的偏倚，有待多中心、大樣本的研究優(yōu)化預(yù)后評估價值。