納洛酮聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中效果觀察

趙華,王靜茹，張秀清

1成武縣人民醫(yī)院，山東成武274200；2山東省千佛山醫(yī)院

腦卒中有出血性與缺血性兩種類型，其中急性缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科或急診常見的急性腦血管疾病，其發(fā)病率高達(dá)60%～70%,且致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率均高[1,2]。其發(fā)病機(jī)制為血小板活化導(dǎo)致動(dòng)脈血栓形成，腦部血液供應(yīng)發(fā)生障礙，致使腦組織缺血缺氧，繼而軟化壞死最終失去功能，患者可出現(xiàn)認(rèn)知障礙、吞咽障礙、肢體偏癱、功能失調(diào)等，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，抑制血小板凝集，改善腦血流，阻止腦神經(jīng)進(jìn)一步損害是當(dāng)前治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵。早期靜脈溶栓治療是目前最有效的方法，但溶栓后血管再閉塞率高達(dá)15%～34%，且患者認(rèn)知障礙未得到有效改善。臨床研究[3]證實(shí)，靜脈溶栓后24 h內(nèi)早期應(yīng)用替羅非班比單純接受靜脈溶栓治療更能提高血管再通率。納洛酮是臨床常用的保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、改善認(rèn)知功能障礙的藥物。鑒于此，本研究對50例急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用納洛酮聯(lián)合替羅非班治療，并探討其有效性及對患者認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月～2019年10月入住山東省成武縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的急性缺血性腦卒中患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腦血管疾病分類及診斷要點(diǎn)》[4]中該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床頭顱CT/MRI明確診斷；患者年齡<75歲，性別不限；皆為首次發(fā)病，且發(fā)病在6 h內(nèi)；2分≤入院時(shí)NHISS評分≤12分；影像學(xué)檢查未見大面積梗死表現(xiàn)；意識清楚能夠配合蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)與簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估；患者及家屬知曉本研究目的及方法，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血及出血性腦卒中；有活動(dòng)性出血或出血傾向；既往有精神病史及胃腸道潰瘍史；合并嚴(yán)重心肺、肝腎功能障礙；存在意識障礙、合并影響認(rèn)知功能評估疾?。黄渌窠?jīng)系統(tǒng)疾病(如腦腫瘤、腦外傷、腦炎等)；對本研究用藥過敏或存在禁忌證。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為觀察組、對照組各50例。觀察組男27例、女23例；年齡44～69(59.6±6.8)歲；發(fā)病至治療時(shí)間2～6(4.2±1.8)h；合并糖尿病20例，高血壓29例，高血脂15例。對照組男28例、女22例；年齡45～71(59.9±7.5)歲；發(fā)病至治療時(shí)間3～6(4.3±1.3)h；合并糖尿病18例，高血壓30例，高血脂15例。兩組性別、年齡及合并癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者入院均予以靜脈溶栓治療，即采用100 mL 0.9%氯化鈉注射液+100萬U尿激酶靜脈注射，觀察20 min若患者癥狀無明顯改善或無變化再靜脈注射100 mL 0.9%氯化鈉注射液+50萬U尿激酶。溶栓后1 h復(fù)查CT排除出血。對照組在靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上應(yīng)用替羅非班0.4 μg/(kg·min)，靜脈注射30 min，之后維持劑量0.1μg/(kg·min)持續(xù)靜脈注射24～48 h，期間密切觀察患者癥狀變化及有無出血情況。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸納洛酮2.4 mg+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈注射，1次/d，連用14 d。治療后3個(gè)月，評價(jià)兩組臨床療效及認(rèn)知功能恢復(fù)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評定 參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行療效判定，分別于治療前、治療后3個(gè)月采用NIHSS評分對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分。NIHSS評分較治療前降低>90%為基本痊愈；NIHSS評分較治療前降低46%～90%為顯效；NIHSS評分較治療前降低18%～45%為有效；NIHSS評分較治療前降低<18%為無效。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.2 神經(jīng)功能評價(jià) 觀察兩組治療前及治療后7 d、14 d、1個(gè)月、3個(gè)月的NIHSS評分，評分越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

1.3.3 認(rèn)知功能評價(jià) 應(yīng)用張明園修訂的MMSE與MoCA量表評價(jià)兩組治療后7 d、14 d、1個(gè)月、3個(gè)月的認(rèn)知功能，經(jīng)校正文化程度偏倚后評分。MoCA評分<26分為認(rèn)知障礙，MoCA評分≥26分為正常；MMSE評分≤13分為癡呆，14≤MMSE評分≤24為認(rèn)知障礙，MMSE評分≥25分為正常。

1.3.4 安全性評價(jià) 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組基本痊愈15例、顯效21例、有效10例、無效4例，總有效率92.0%；對照組基本痊愈13例、顯效17例、有效8例、無效12例，總有效率76.0%；兩組總有效率比較P=0.029。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能比較 見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(分，

2.3 兩組治療前后認(rèn)知功能比較 見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、MMSE評分比較(分，

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組惡心/嘔吐2例，牙齦出血1例，泌尿系統(tǒng)出血1例；對照組心動(dòng)過速1例，惡心/嘔吐2例；待藥物停用后兩組上述不良反應(yīng)均自行消失。觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率(8.0% vs. 6.0%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.154，P>0.05)。

3 討論

急性缺血性腦卒中是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其不良預(yù)后給患者、家庭和社會帶來極大的生活和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中于溶栓時(shí)間窗內(nèi)予以尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑(rTPA)等藥物溶栓治療可獲得一定效果，然而患者血管再通率并不高，臨床癥狀改善未達(dá)預(yù)期，且往往遺留嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害[6,7]。如何提高腦卒中溶栓患者的血管再通率，避免或減輕嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，成了本研究的出發(fā)點(diǎn)。

隨著國內(nèi)外研究的進(jìn)一步探索，臨床上逐漸應(yīng)用替羅非班聯(lián)合尿激酶或rTPA靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行治療。Lin等[8]的研究表明，替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)溶栓治療能夠明顯提高急性缺血性腦卒中患者的血管再通率，從而有效促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率(92.0%)高于對照組(76.0%)；相較于治療前，兩組治療后7 d～3個(gè)月NIHSS評分逐漸降低，且觀察組治療后14 d、1個(gè)月、3個(gè)月NIHSS評分低于對照組。該結(jié)果與Niu等[9]研究結(jié)果相似。提示納洛酮聯(lián)合替羅非班治療，可明顯提高急性缺血性腦卒中患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能。替羅非班是一種新型血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，被認(rèn)為是目前作用最快的抗血小板藥物[10,11]。其作用機(jī)制是通過直接抑制GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原配體結(jié)合發(fā)生作用，能夠?qū)Σ煌緩秸T導(dǎo)的血小板凝集產(chǎn)生阻斷作用，因此抗血小板聚集效果顯著。另外，替羅非班可競爭性抑制纖維蛋白原與血小板膜纖維蛋白原受體結(jié)合在血小板之間形成“橋”，有效防止血栓再次形成[12,13]，對改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀有重要意義。納洛酮具有拮抗內(nèi)源性嗎啡樣和β-內(nèi)啡肽物質(zhì)的毒性作用，能增加腦缺血區(qū)的血流量，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能的恢復(fù),從而逆轉(zhuǎn)腦缺血引起的神經(jīng)功能障礙。納洛酮與替羅非班聯(lián)合應(yīng)用，可呈現(xiàn)出協(xié)同作用，可發(fā)揮更為明顯的改善神經(jīng)功能缺損的作用。易文軼等[15]研究表明，納洛酮能夠顯著改善肝性腦病患者認(rèn)知功能。本研究兩組治療后7 d～3個(gè)月MoCA評分與MMSE評分逐漸升高，觀察組治療后14 d、1個(gè)月、3個(gè)月的MoCA評分和MMSE評分均高于對照組，觀察組治療后7 d的MMSE評分均高于對照組。提示替羅非班聯(lián)合納洛酮治療可減輕認(rèn)知功能損害，從治療后14 d開始，治療效果逐漸顯現(xiàn)。急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后多出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。腦血流量降低與神經(jīng)元損傷是導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的主要原因。納洛酮是一種阿片受體純拮抗劑，具有提高腦卒中患者認(rèn)知水平的作用，其作用機(jī)制：對β-內(nèi)啡肽的生成具有明顯的抑制作用，且能夠穿透血腦屏障，起到增加腦血流量、改善受損腦細(xì)胞的微循環(huán)的作用；同時(shí)通過競爭性結(jié)合阿片類受體，降低β-內(nèi)啡肽水平，達(dá)到穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜上的“Na-K-ATP”酶的作用；還可通過其特有的膽堿能效應(yīng)，作用于腦干網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)上的阿片受體，激活生理性覺醒系統(tǒng)，逆轉(zhuǎn)阿片肽所致的意識障礙，提高患者認(rèn)知功能[14]。本研究還觀察了納洛酮聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的安全性，結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%，對照組為6.0%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明二者聯(lián)合應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的治療安全性較高。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合替羅非班應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的臨床治療，可有效提高患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能與認(rèn)知功能，且臨床有效性與安全性均高，可推廣使用。