侵襲性血管黏液瘤的診斷及治療進展

鄒若瑤，徐皓雅，朱連成

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽110004

侵襲性血管黏液瘤(AAM)是一種起源于間充質的腫瘤，由Steeper等[1]在1983年首次報道，在最新的WHO分類中被歸類為“不確定分化的腫瘤”[2]。AAM的發(fā)病機制尚不明確，一些研究認為可能與HMGA2基因重排和異常表達有關[3]。AAM通常發(fā)生在孕齡期婦女的骨盆或會陰區(qū)域，偶有病例涉及男性的精索、陰囊，男性與女性的發(fā)病率約為1∶6.6[4]。嬰幼兒及兒童的相關病例也有報道[5,6]。AAM常表現為緩慢隱匿生長的無痛包塊，患者通常無自覺癥狀，常在體檢時偶然發(fā)現，少數患者伴隨非特異性的臨床癥狀，如腹脹、腹痛、尿路刺激癥等，故臨床誤診率高達82%[7]。由于AAM的罕見性，尚未有全球共識的治療指南，手術是目前治療AAM的一線方案。但即使完全切除腫物，患者的預后并不理想，術后前三年的復發(fā)率為71%，前五年為85%，前七年為94%[8]。AAM復發(fā)相關的因素尚不清楚，研究[7]表明手術切緣陽性或位于骨盆的AAM患者復發(fā)率略高，但均無統(tǒng)計學差異。至今為止AAM相關文獻主要為個案病例報道，缺乏系統(tǒng)性總結。現基于國內外最新研究進展，探討侵襲性血管黏液瘤的診斷依據及臨床治療策略，以便更好地識別該腫瘤并提供針對性的治療方向。

1 AAM的診斷

AAM生長隱匿，通常出現在骨盆和會陰較深的軟組織中，位于盆腔的病變應與常見的盆腔腫瘤區(qū)分開，如平滑肌瘤、卵巢腫瘤和疝等；位于會陰和陰道的腫物需要與前庭大腺囊腫、陰道囊腫、膿腫、脂肪瘤和外陰腫塊等鑒別診斷[9]。

1.1 超聲檢查 超聲是評估AAM最傳統(tǒng)和首選的成像方式，對AAM的術前診斷、評估腫物范圍具有一定的價值。超聲檢查中，AAM腫塊呈不規(guī)則形狀并提示均質囊性低回聲，具有較大的受累范圍。在超聲中偶爾可以看到一些特殊的成像特征，其與AAM的組織學特征有關：如內回聲的層疊或旋渦外觀(由于編織纖維在黏液樣背景中伸展)、手指狀或舌狀圖像(由于腫瘤侵略性生長并滲入周圍軟組織的間隙)、低回聲病變內部存在無回聲區(qū)(表明病變內部存在囊性變性)。在彩色多普勒中可測得腫瘤內及腫瘤周圍的血流量，顯示腫瘤豐富的側支血管，在實時超聲成像中，通過探針壓縮包塊可觀察到病變的顯著變形，表明AAM質地柔軟[10]。然而，當腫物的組織學特性較不突出時，超聲對AAM的診斷的特異性較低。

1.2 CT及MRI檢查 當腫塊無法被明確定義或缺乏典型的生物學行為時，可通過CT及MRI增加對AAM診斷的準確性。相對于肌肉組織，CT平掃顯示AAM多呈稍低密度。在MRI T1加權圖像上，AAM通常與肌肉等信號，而在T2加權圖像中，AAM呈不均勻高信號影，這與腫瘤的高含水量及松散的黏液樣基質有關。增強CT顯示AAM多呈輕度強化，增強MRI中AAM卻大多呈明顯強化，該差異可能歸因于腫物中膠原纖維、毛細血管、肌層肥厚的中等血管等成分多為延遲強化，增強MRI具有更高的組織分辨率，其圖像采集時相多且間隔時間長于增強CT，因此這種延遲強化的特點更為明顯[11]。既往文獻報道，在83%的AAM患者中，增強CT及MRI還可觀察到強烈的漩渦或分層的圖像，這與腫瘤的內部結構有關，為AAM特征性成像，有助于與其他間充質腫瘤相鑒別，在MRI檢查中這種表現更為敏感[12]。另外MRI還可準確顯示腫瘤從會陰到骨盆的延伸，評估腫瘤在盆腔器官中的浸潤程度，提高術前準備并規(guī)劃手術路線。因此相對于超聲和CT而言，MRI檢查對該病更具診斷價值及治療指導意義。

1.3 腫瘤活檢以及細針穿刺細胞學檢查 對于表淺的腫物，可直接行腫瘤活檢來判斷腫物的性質；對于較深處的腫物，可行細針穿刺細胞學檢查輔助診斷[7]。值得注意的是，穿刺過程需避開血管豐富的區(qū)域，以免出血阻礙腫瘤細胞的發(fā)現。穿刺應在多個方向上進行，以盡可能多地抽吸腫瘤細胞，提高檢出率。AAM的診斷最終依賴于術后標本的組織病理學檢查。

2 AAM的治療

2.1 手術治療 手術切除是目前治療AAM原發(fā)和復發(fā)病例的最主要方法。理想的AAM治療結局是在生殖器解剖和盆腔器官功能未嚴重受損的前提下實現腫瘤的完全切除。一些學者認為，具有陰性邊緣的廣泛切除術可以減少術后復發(fā)率[13]。然而，徹底的根治手術通常具有極大的挑戰(zhàn)性。首先，因為AAM的結構與正常結締組織相似，腫瘤與周圍的軟組織混合交織，導致手術無法切凈。其次，AAM體積較大、位置較深，瘤通常位于重要結構附近，如尿道、陰道、直腸或肛門括約肌旁，廣泛性的手術可能加重術后并發(fā)癥，如大量失血、膀胱損傷和子宮創(chuàng)面等，這也使完全切除腫物困難重重[7]。

Chan等[14]發(fā)現邊緣陽性患者與明確邊緣陰性患者的術后10年復發(fā)率(40% vs.50%)無統(tǒng)計學差異。由于AAM只存在局部復發(fā)并且?guī)缀鯚o轉移傾向，一旦復發(fā)，仍可再進行二次切除。因此另一些學者認為，當手術并發(fā)癥的發(fā)生率極高或保留生育能力成為問題時，不完全或部分切除是可以接受的。針對AAM的手術策略，Bai等[7]和Han-Geurts等[15]提出近似的結論：對于無癥狀和穩(wěn)定的AAM可選擇等待和觀察；對于較小和淺表的腫瘤，廣泛的局部切除是首選；對于較大的深部腫瘤，但和鄰近正常組織間有明顯邊界，應努力實現完全切除；對于廣泛且深入重要盆腔器官的腫瘤，完全切除不可行或有嚴重術后并發(fā)癥的，建議行不完全切除手術。

通常我們根據腫瘤的大小及浸潤位置確定手術途徑，經會陰或陰道等微創(chuàng)途徑作為手術首選方式。而對于廣泛并且顯著高于盆底的AAM，經陰道無法完全切除，可結合腹腔鏡或開腹手術[7]；對于延伸至腹膜后間隙的AAM，可經骶骨入路行倒Y形切口，使得術后切口瘢痕最小并降低對臨近器官的損傷[16]；對于已擴展到會陰區(qū)并滲入多個器官的大型AAM，腫瘤切除后可能造成深層并巨大的組織缺損，應根據具體情況制定個性化手術方案，采納多學科意見幫助規(guī)劃手術范圍，如婦科腫瘤學、結直腸學、泌尿科學和解剖重建的整形學。在設計和操作過程中應注重保護器官的結構和功能，以減少長期并發(fā)癥的發(fā)病率[13]。

2.2 新興治療 即使手術完全切除腫瘤，局部復發(fā)率依然從35%到72%不等，可發(fā)生在術后的數月至數年。為降低治療后復發(fā)率，除傳統(tǒng)手術方式外，多種輔助療法逐漸興起，如激素療法、血管造影栓塞法和放射療法[17]。當手術不可行或者手術無法完全切除時，新型療法還可作為一種替代的非侵入性的治療選擇。

2.2.1 激素療法 AAM腫瘤在妊娠期間逐漸增大，并在產后縮?。唤M織學上AAM中雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)的強陽性表達，都證明了腫瘤的激素依賴性[18]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)抑制激素療法可用于治療絕經前期女性AAM患者，其原理為GnRHa與內源性GnRH具有相同的聯絡受體位點，但相比之下GnRHa具有更高的親和力和抑制作用，進一步給藥導致垂體對GnRH的脫敏，促性腺激素[促卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)]的分泌被抑制從而誘發(fā)低雌激素狀態(tài)，故此病變縮小甚至完全消退[19]。

目前激素和手術的聯合療法被廣泛應用。首先，激素療法可作為術前的新輔助治療手段，用于術前縮小病變及根治性手術范圍，這有利于腫瘤的移除，減少手術帶來的并發(fā)癥。再者，激素可用于治療術后輕微殘留或復發(fā)的患者，避免再次手術的風險，同時降低腫瘤復發(fā)率[8,19]。Fine等[20]是第一個使用GnRHa治療AAM復發(fā)的團隊，他們將GnRHa作用于兩次手術后第二次復發(fā)的AAM，經過3個月的治療后患者腫瘤完全緩解。McCluggage等[21]用GnRHa治療復發(fā)型AAM 8個月后患者腫瘤消退，并在1年隨訪時間內沒有復發(fā)跡象。

絕經后婦女可采用芳香酶抑制劑替代GnRHa治療。Giles等[22]對1例78歲的絕經后女性患者術前使用芳香酶抑制劑來減小腫瘤大小，因該女性患者具有強陽性ER和PR，芳香酶抑制劑可阻止雄激素轉化為雌激素并降低體內雌激素水平，這提供了一種可能的方法來減小絕經后患者的手術切除范圍以及降低術后并發(fā)癥的發(fā)病率。然而應用芳香酶抑制劑可繼發(fā)疲勞和體質量增加等不良反應。

考慮到有些AAM無ER和PR的陽性表達，或者AAM的ER和PR狀態(tài)可能并不是普遍強陽性，腫瘤對GnRHa存在不同程度的反應，因此運用激素類藥物輔助治療前要明確藥物的適用范圍。Schwartz等[23]基于腫瘤的ER/PR水平，MRI成像的疾病程度和患者的絕經狀態(tài)三個方面，提出了AAM女性患者的治療策略：ER-/PR-患者，應盡早行手術治療。ER+/PR+的絕經前女性，且基于MRI評估的腫物范圍有限，應該進行廣泛的局部切除。ER+/PR+的絕經前女性，且腫物深部侵潤骨盆軟組織，可行GnRHa治療，若有效則可考慮單用激素治療實現腫瘤的完全消除[22]；若無效或效果甚微則應行手術治療。若術后隨訪MRI提示殘余病灶，可繼續(xù)使用GnRHa治療。腫瘤是ER+/PR+的絕經后女性，采用芳香酶抑制劑代替GnRHa治療。

目前激素治療面臨的主要問題與治療持續(xù)時間有關。Shinohara等[24]描述了1例復發(fā)型AAM的激素治療，在手術切除腫物后進行12個月的GnRHa治療，治療過程中腫物沒有復發(fā)跡象，然而在停止治療后3個月，腫瘤再次復發(fā)，通過額外3個月的激素治療成功治愈復發(fā)腫物。研究表明，過早中止治療可導致腫瘤進展并迅速復發(fā)，也證明了激素治療對這種局部侵襲性病變的直接反應和開/關效應。目前研究尚未闡明以下問題：多長時間的激素治療能使AAM永久性消退；在停止治療后是否會不可避免地出現AAM再生；長期使用這種藥物是否產生抗藥性；長期激素治療導致的不良反應如避孕、更年期癥狀和骨質流失該如何避免等[25]。因此，激素治療的選擇及最佳治療持續(xù)時間需要未來更多的研究和長期隨訪。

2.2.2 血管造影栓塞法 當預期廣泛性手術可能導致嚴重并發(fā)癥或需要保留生育力時，可考慮術前行血管造影和栓塞術。血管造影有助于在術前評估手術風險，決定手術方案[26]。由于AAM的血流供應豐富且侵入范圍廣，手術范圍的相應增加可能導致術中大量失血。血管栓塞術可減少腫瘤血供，使腫瘤縮小從而便于切除，還可使腫瘤與周圍環(huán)境區(qū)分開，降低手術難度并減少術中出血。由于腫瘤血供可能來源于多動脈，停止治療后腫瘤中替代血供的迅速發(fā)展導致腫瘤很快復發(fā)。因此單用血管造影和栓塞術治愈腫瘤是困難的，此法多用于手術的輔助治療[15,17]。

2.2.3 放射治療 研究表明，放射治療可用于反復復發(fā)或無法耐受根治性手術且對激素治療或栓塞無反應的病例。Bhandari等[27]對1例74歲無法手術的AAM女性進行放射治療，治療后1年，腫瘤完全消退。Han-Geurts等[15]對2例切緣陽性患者進行放射治療，術后7～8年隨訪期間未見復發(fā)。Rhomberg等[28]報道1例因AAM行多次下肢手術的男性患者，最后一次姑息性手術后，給予患者總劑量為56 Gy的放射治療，隨訪2年未見復發(fā)。

目前放射治療AAM的報道很少，尚無文獻證明輔助放療會降低腫瘤復發(fā)率，并且考慮到患者的年齡、生育能力，以及輻射誘發(fā)肉瘤的可能性，必須謹慎使用[29]。輔助放療對原發(fā)病切除后邊緣陽性患者的作用尚存在爭議，因為積極治療可能誘導不必要的并發(fā)癥，如纖維化、輕癱、水腫、骨折和繼發(fā)性惡性腫瘤[30]。因AAM有絲分裂活性低，輔助化療幾乎沒有使用。

由于AAM生物學行為的不可預測性，一些學者建議將AAM歸類為中度惡性腫瘤。特征性的影像學表現、腫瘤活檢及細針穿刺細胞學檢查有助于AAM診斷。目前為止，AAM采用手術為主，激素療法、血管造影栓塞法和放射療法為輔的治療方案來有效降低該病的復發(fā)率。雖然AAM的轉移少見，但由于其高復發(fā)率，患者治療后需要長期密切的隨訪，以監(jiān)測疾病的復發(fā)和治療可能產生的不良反應。定期MRI和盆腔檢查是早期發(fā)現復發(fā)病變的重要監(jiān)測指標。