支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素研究

支聰聰 王欲琦 劉麗 郝亞平 劉建敏 付琳琳

(保定市婦幼保健院兒科，河北 保定 071000)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒的常見(jiàn)并發(fā)癥。相關(guān)數(shù)據(jù)[1]顯示，近年來(lái)早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率有上升趨勢(shì)，其中極低出生體重早產(chǎn)兒、超低出生體重早產(chǎn)兒BPD發(fā)病率可在50%以上。存活的BPD早產(chǎn)兒常遺留喘息、反復(fù)呼吸道感染、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等病癥，降低了患兒的生存質(zhì)量[2]。研究BPD早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的影響因素，對(duì)于預(yù)防這一特殊群體發(fā)生反復(fù)喘息，提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后具有積極意義。本研究對(duì)2015年11月至2018年11月在我院新生兒科住院并診斷為BPD的早產(chǎn)兒進(jìn)行發(fā)病情況調(diào)查及相關(guān)因素分析，旨在探討預(yù)測(cè)BPD早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素，以及時(shí)采取預(yù)防措施，進(jìn)行早期綜合干預(yù)，改善這一特殊人群的生存質(zhì)量。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2015年11月至2018年11月保定市婦幼保健院出生的所有確診BPD早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡自出生后28 d至3歲；②確診支氣管肺發(fā)育不良；③早產(chǎn)（胎齡＜37周）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性喉、氣管、支氣管異常:先天性喉喘鳴、先天性肺氣腫等；②先天性心血管異常、異物吸入、心源性哮喘；③縱隔氣道周圍腫物壓迫、胃食管反流、喉返神經(jīng)麻痹；④肺部變態(tài)反應(yīng)性疾病：過(guò)敏性肺炎、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、肺嗜酸粒細(xì)胞增多癥、過(guò)敏性肉芽腫等；⑤原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、囊性纖維化、間質(zhì)性肺疾??；⑥染色體畸形、遺傳代謝性疾病；⑦病歷資料不完整。

根據(jù)患兒喘息發(fā)作次數(shù)分為反復(fù)喘息組（喘息次數(shù)≥3次），對(duì)照組（喘息次數(shù)≤2次）?；純捍l(fā)作均由臨床醫(yī)生經(jīng)臨床診斷。

1.2 方法

采用回顧性分析法，由專門人員通過(guò)查閱病歷和電話回訪收集兩組患兒的臨床資料，包括性別、生活環(huán)境、出生體重、胎齡、宮內(nèi)感染、有創(chuàng)機(jī)械通氣、過(guò)敏家族史、個(gè)人過(guò)敏史、哮喘家族史、學(xué)齡期家庭成員、母親分娩年齡、分娩方式、應(yīng)用抗生素、非甾體抗炎藥使用≥3 d、補(bǔ)充維生素AD情況，以及母孕期吸煙，包括主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用X2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用多因素 Logistic回歸分析，建立Logistic回歸模型并評(píng)價(jià)診斷效能，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組反復(fù)喘息的相關(guān)因素比較

經(jīng)單因素方差分析，兩組患兒學(xué)齡期家庭成員情況、哮喘家族史、個(gè)人過(guò)敏史、母親孕期吸煙、應(yīng)用抗生素及非甾體抗炎藥、補(bǔ)充維生素AD指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 BPD早產(chǎn)兒反復(fù)喘息相關(guān)因素的Logistic多因素分析

以是否發(fā)生反復(fù)喘息作為因變量，即為二分類變量，以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，變量賦值情況見(jiàn)表 2。采用向后逐步法進(jìn)行非條件多因素 Logistic回歸分析，引入水準(zhǔn)P ＜0.05，剔除水準(zhǔn)P ＞0.05。結(jié)果顯示，母親孕期吸煙、應(yīng)用抗生素、應(yīng)用非甾體抗炎藥、有學(xué)齡期家庭成員、有哮喘家族史、有個(gè)人過(guò)敏史為支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素(P ＜0.05)。母親孕期補(bǔ)充維生素AD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見(jiàn)表 3。

表1 BPD早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的相關(guān)因素分析

表2 變量及賦值情況

3 討論

喘息是當(dāng)今嬰幼兒的常見(jiàn)癥狀之一，有研究[3]表明，生命早期環(huán)境與兒童喘息性疾病密切相關(guān)。本研究中，母親孕期吸煙使支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)增加了7.036倍。多項(xiàng)研究[4-5]表明，生命早期煙霧環(huán)境的暴露導(dǎo)致胎兒肺生長(zhǎng)和肺泡發(fā)育受損，對(duì)肺功能產(chǎn)生不良影響，出生后更易發(fā)生氣道狹窄、肺功能不全和喘息，這主要與煙草中的尼古丁有關(guān)。有報(bào)道[6]顯示，尼古丁可通過(guò)上調(diào)胎兒早期肺和腦中表達(dá)的煙堿型乙酰膽堿受體來(lái)改變肺的正常發(fā)育，從而引起生后肺功能減退和肺發(fā)育不良，并且煙草中的氧化劑可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量炎性細(xì)胞因子被釋放到肺部環(huán)境中，2型T輔助細(xì)胞(T helper 2 cell,Th2)依賴性反應(yīng)增強(qiáng)，使胎兒的免疫反應(yīng)向過(guò)敏性疾病方向發(fā)展，增加了其后代發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

本研究顯示，母親妊娠期應(yīng)用抗生素是支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素。有研究表明，微生態(tài)環(huán)境對(duì)人體的免疫系統(tǒng)有重要的調(diào)節(jié)作用，而母親微生態(tài)環(huán)境對(duì)胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育有較大的影響，孕婦應(yīng)用抗生素改變了其自身及胎兒的微生態(tài)環(huán)境，尤其是誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致干擾素(interferon，IFN)-γ 的表達(dá)下降，IFN-γ 能夠降低Th1向Th2的分化，IFN-γ 的表達(dá)下降使Th1向Th2轉(zhuǎn)換增多，進(jìn)而影響嬰兒免疫系統(tǒng)的成熟，增加了哮喘和過(guò)敏性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。謝夢(mèng)瑤等[8]關(guān)于孕期使用抗生素的meta分析顯示,母親孕早期抗生素的應(yīng)用增加了子代哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果一致。Yoshida等[9]的一項(xiàng)回顧性研究顯示,調(diào)整家族因素后,母親孕期使用抗生素僅輕微增加子代哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與嬰幼兒哮喘的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系最大。Popovic等[10]認(rèn)為，胎兒期抗生素暴露在很大程度上可以作為嬰幼兒喘息的混雜因素，特別是在妊娠期間存在呼吸道感染的情況。目前關(guān)于胎兒期抗生素的暴露是否增加兒童喘息性疾病的發(fā)生是有爭(zhēng)議的，這可能與母親孕期應(yīng)用抗生素的時(shí)機(jī)、次數(shù)和抗生素的類別有關(guān)，仍有待進(jìn)一步研究。

表3 支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒反復(fù)喘息相關(guān)因素的Logistic多因素分析

非甾體類抗炎藥是孕婦常用的藥物之一，本研究證實(shí)，母親孕期應(yīng)用非甾體抗炎藥增加了支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)。但Migliore等[11]認(rèn)為，控制了喘息（哮喘）的一些危險(xiǎn)因素，包括母親的受教育水平、吸煙、妊娠期間的疾病等情況后，母親孕期應(yīng)用非甾體抗炎藥并未增加喘息（哮喘）發(fā)病率，孕期應(yīng)用非甾體抗炎藥可能是喘息（哮喘）的一個(gè)混雜危險(xiǎn)因素。母孕期應(yīng)用非甾體抗炎藥是否會(huì)增加喘息的發(fā)病率，其機(jī)制如何，需要進(jìn)一步研究。

本研究顯示，有學(xué)齡期的家庭成員是支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素，Eduardo等[12]研究亦顯示，有學(xué)齡期的家庭成員是中晚期早產(chǎn)兒發(fā)生毛細(xì)支氣管炎及其生后1年內(nèi)發(fā)生反復(fù)喘息的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并增加了早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果一致。學(xué)齡期家庭成員增加了支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒接觸呼吸道病原的風(fēng)險(xiǎn)，使患兒發(fā)生反復(fù)呼吸道感染的幾率增加。有研究[13-14]顯示，反復(fù)呼吸道感染增加了患兒反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)，并且早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)的易感性高于足月兒，更易發(fā)生下呼吸道感染及反復(fù)喘息。

哮喘是一種受遺傳和環(huán)境因素影響的呼吸系統(tǒng)慢性炎性疾病。有哮喘家族史的患兒在環(huán)境因素作用下更容易發(fā)生哮喘（喘息）。王雪梅等[15]研究顯示，家族史與中國(guó)兒童哮喘的總相關(guān)OR值達(dá)5.32，是導(dǎo)致兒童哮喘的危險(xiǎn)因素之一。本研究表明，父母一方或雙方都有哮喘，子女患有反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.69倍，證實(shí)了有哮喘家族史也是支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的高危因素。

本研究表明，有過(guò)敏史使支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒發(fā)生反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.44倍。張春暉等[16]研究顯示，過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性和皮膚濕疹的嬰幼兒患有反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了3.36倍、3.18倍。楊曼瓊等[17]研究亦表明，過(guò)敏史(OR=4.412)為喘息性疾病患兒喘息發(fā)作次數(shù)增多的主要危險(xiǎn)因素。過(guò)敏體質(zhì)患兒常伴隨免疫球蛋白E(IgE) 水平高于常人，Th1和Th2細(xì)胞比例失調(diào)，組胺釋放過(guò)多，引起患兒平滑肌收縮和血管擴(kuò)張[18]。一旦接觸變應(yīng)原，患兒即出現(xiàn)免疫反應(yīng)，引起支氣管痙攣，導(dǎo)致喘息發(fā)生。

綜上所述，母親孕期吸煙、應(yīng)用抗生素、應(yīng)用非甾體抗炎藥，有學(xué)齡期家庭成員、哮喘家族史、個(gè)人過(guò)敏史是支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的危險(xiǎn)因素。因此，應(yīng)該減少母親孕期煙霧的暴露，減少母親孕期生病及抗生素和非甾體抗炎藥的應(yīng)用，避免家庭成員之間的交叉感染，從而降低支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒反復(fù)喘息的發(fā)病率。