解毒化痰、祛瘀通脈法治療動脈硬化閉塞癥31例的臨床研究

趙有利，沈波，楊曉輝，張丹，張國英

(南京中醫(yī)藥大學附屬南京市中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇 南京 210014)

動脈硬化性閉塞癥(Arteriosclerosis obliterans，ASO) 是一種常見的中老年血管疾病，多發(fā)生于肢體遠端，尤其以下肢動脈硬化閉塞癥為主。膝下動脈硬化閉塞性病變由于血管管腔狹窄變細甚或閉塞，對腔內血管介入治療非常棘手，球囊擴張、支架植入能有效改善暫時缺血、預防再堵及遠期效果也有待于評估。ASO常伴有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦梗塞、慢性腎病等，隨著人群老齡化和生活水平的提高，飲食結構不盡合理，其發(fā)病率呈上升趨勢，尤其糖尿病患者約占90%[1]。本病發(fā)病率、致死率均在周圍血管病的首位，因此，本課題組從中西醫(yī)結合入手以痰瘀毒論治ASO，臨床初步實驗如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2019年11月于我院脈管病科門診收治下肢動脈硬化閉塞癥(ASO)患者共60例，隨機分為治療組和對照組。其中治療組31例，對照組29例。治療組中男性23例，女性8例；年齡(68.48±8.92)歲；病程(15.23±6.45)年。對照組中男性23例，女性6例；年齡(68.67±8.57)歲；病程(15.24±6.57)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

參照中國中西醫(yī)結合學會周圍血管病專業(yè)委員會2016年關于動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準的修訂稿[2]。1)發(fā)病年齡一般在40歲以上；2)有慢性肢體動脈缺血表現(xiàn)：怕冷、發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、疼痛，皮膚蒼白、紫黯、營養(yǎng)障礙、潰瘍或壞疽，肢體動脈搏動減弱或消失；3)常伴有高血壓病、冠心病、高脂血癥等疾??；4)彩色超聲多普勒、CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影( MRA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)、光電容積血流、踝/肱比(ABI)、經(jīng)皮氧分壓等檢查有肢體動脈內膜斑塊形成、狹窄或閉塞。

中醫(yī)辨證屬于痰瘀阻絡證(痰毒瘀阻證)。證見：皮膚發(fā)涼干燥，肌肉萎縮，趾(指)痠脹疼痛加重，紫暗或色黑，下垂更甚，皮膚破潰，瘡口時流濃水，腐肉不鮮，痛如火灼，步履艱難，夜間痛甚，難以入寐，常抱膝而臥，重者腐爛蔓延五趾(指)相傳，趾節(jié)壞死，趺陽脈搏動消失；舌暗紅或有瘀斑，苔薄白，脈弦澀。

1.3 納入標準

1)符合診斷標準的ASO；2)年齡在40～85歲，且能夠配合并簽署知情同意書的患者；3)ABI<0.9；4)空腹血糖控制在8 mmol/L以內。

1.4 排除標準

1)不符合納入標準任何一項；2)排除與此相關的疾病，如血栓閉塞性脈管炎、多發(fā)性大動脈炎、雷諾綜合征、急性動脈栓塞；3)體溫>39 ℃，血常規(guī)白細胞(WBC)指數(shù)異常明顯者。

1.5 脫落與剔除標準

1)患者依從性差者；2)糖尿病酸中毒等代謝紊亂及合并感染者；3)觀察期間病情持續(xù)惡化采取腔內血管介入、截肢手術等治療者；4)妊娠、哺乳期婦女；5)合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、精神障礙、遺傳性疾病者。

1.6 治療方法

兩組均針對病因口服降壓、降糖，降脂、抗血小板等藥物進行基礎治療，治療組口服自擬“丹青通脈飲”(黃芪30 g，丹參20 g，毛冬青20 g，水蛭9 g，地龍15 g，蜈蚣2 g，川牛膝30 g)每日2次，每次1袋(100 mL)，早晚飯后口服；對照組口服院內制劑脈管炎片(人參、黃芪、紅花、乳香、沒藥)，規(guī)格：0.1 g×100片，每次0.8 g，每日2次。連服8周。

詳細記錄所有受試對象的臨床資料，包括：性別、年齡、身高、體質量、病史、血壓、血尿糞常規(guī)、C反應蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、血液流變學、肝腎功能和血凝五項。以及局部及全身癥狀，間歇性跛行時間、距離，局部皮膚溫度、膚色，疼痛評分等，查ABI指數(shù)、血管B超、血管造影DSA、CTA、MRA等指標并做好記錄。

1.7 療效評定標準

根據(jù)中國中西醫(yī)結合學會周圍血管病專業(yè)委員會2016年制定動脈硬化閉塞癥診斷及療效標準修訂稿制定[2]。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70% ≤證候積分減少率 <90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，30% ≤證候積分減少率 <70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少率<30%。

ABI與跛行癥狀評分細則：步行速度以60～80步/min，分別能持續(xù)步行≥1 000 m、≥800 m、≥500 m、≥200 m、≥100 m、<100 m由低到高分記錄權重；間歇性跛行緩解時間分別以<1 min、≥1 min、≥2 min、≥3 min、≥4 min、≥5 min由低到高分記錄權重；ABI指數(shù)分別以≥1.0、≥0.8、≥0.6、≥0.4、≥0.2、<0.2由低到高分記錄權重。

參照尼莫地平法進行計算。

證候積分減少率(%)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%

1.8 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

結果顯示，治療組總有效率90.32%高于對照組總有效率72.41%，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證明治療組療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后ABI及中醫(yī)證候積分比較

結果顯示，治療組與對照組在治療前后ABI積分、中醫(yī)證候積分和總積分差異顯著(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后ABI及中醫(yī)中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組患者治療前后血液流變學相關指標的比較

治療組與對照組血液流變學指標：血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度與血沉值隨時間變化均呈減低趨勢。治療組治療8周后與治療前相比可見：治療組血液流變學相關實驗室指標變化幅度均高于對照組各項指標,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學相關指標的比較

2.4 兩組患者治療前后Hcy、D-二聚體、TG、TC、HDL、LDL比較

兩組治療后比較,治療組Hcy、D-二聚體、TG、TC、 HDL、LDL明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy、D-二聚體及血脂四項的比較

2.5 不良反應

兩組治療后肝、腎功能未見異常，脫疽創(chuàng)面采取拔毒生肌散并普朗特凝膠外用治療，治療組治療后血汞、尿汞各指標均未見異常。

3 討論

ASO可歸屬“脫疽”“脈痹”范疇，臨床上分痰瘀阻絡、熱毒傷陰、脾腎陽虛等證。中醫(yī)學以活血化瘀為主要治則。本次實驗對照組應用院內制劑脈管炎片具有活血化瘀功效。其組方中人參、黃芪大補元氣、托瘡生肌;當歸補血和血，抗血小板、抗凝;紅花活血通絡，祛瘀止痛，改善微循環(huán)，調節(jié)血壓，抗炎;乳香、沒藥活血止痛、消腫祛瘀、降脂。全方具有活血化瘀、理氣止痛、通脈作用。該制劑在我院脈管病科自1999年運用以來，治療ASO臨床療效可靠、無毒副作用,具有提高血管內皮纖溶活性，抑制血栓形成和血管平滑肌細胞增殖的作用。

臨床上僅以瘀立論治療ASO作用局限。奚九一教授提出ASO痰瘀發(fā)病學說。認為瘀血和痰濁是引起本病的兩大因素。針對ASO痰瘀阻絡證，本課題組提出以痰瘀毒論治。對此，治療組應用自擬“丹青通脈飲”進行對比研究，方中黃芪托毒排膿、補氣養(yǎng)血，氣行則血行為主藥；丹參一味功同四物，既能生血活血，又祛瘀生新。配伍地龍、水蛭增強破血祛瘀作用相須為用共為輔藥，毛冬青、蜈蚣化痰解毒、解痙止痛為佐藥，牛膝活血、引藥下行直達病所為佐使之藥。ASO虛為本，故重用黃芪，“主治癰疽，久敗瘡，排膿止痛……補虛”(《神農本草經(jīng)》)。現(xiàn)代藥理證明黃芪能擴張外周血管，降低血壓，降低血小板黏附力，減少血栓形成，還有降血脂作用。丹參能提高耐缺氧能力，促進血流速度，能擴張血管，降低血壓，改善血液流變性，降低血液黏度，抑制血小板聚集，對抗血小板形成，能調節(jié)血脂，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成[3],其有效成分丹參酮ⅡA和絡合物丹參酮ⅡA 磺酸鈉等還可抑制多種原因導致的VSMC增殖。牛膝對心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及在抗腫瘤、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、骨質疏松、糖尿病、神經(jīng)生長等方面的均有積極影響[4]。毛冬青可祛痰濁,現(xiàn)代藥理分析毛冬青擴血管作用與受體操縱性鈣通道，介導內皮合成、釋放一氧化氮(NO)、拮抗血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、抑制內鈣釋放和外鈣內流有關，具有一定的內皮依賴性。地龍的提取物有纖溶和抗凝作用[3]。蜈蚣搜風解痙，具有保護血管內皮細胞的功能,王鑫國等[5]觀察蜈蚣水提物抗動脈粥樣硬化作用,結果表明,蜈蚣可升高血清NO水平，降低內皮素水并抑制平滑肌細胞分裂、增殖,從而起到抑制動脈粥樣硬化的作用;陳少鵬等[6]研究表明蜈蚣纖溶酶具有抗血栓作用。水蛭水煎劑有較強抗凝血作用，能改善血液流變學，降血脂，消退動脈粥樣硬化斑塊，水蛭提取物——水蛭素具有明顯抑制血小板聚集的作用。故全方共奏化痰解毒、祛瘀通脈之功。

目前公認ASO的高風險因素與高脂、高膽固醇血癥相關。HDL水平和ASO的形成呈負相關，LDL則促成ASO的形成。本實驗血脂五項顯示：丹青通脈飲能夠使原有TG、TC、LDL值降低，HDL值升高說明具有抗動脈硬化的脂蛋白及保護因子在增加。血液流變學顯示：血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度與血沉值隨時間變化均呈減低趨勢。說明丹青通脈飲能夠通過改善血液流變指標水平。

同樣已經(jīng)被證實了的ASO的獨立風險因素是同型半胱氨酸(Hcy)。2007版泛大西洋介入學會協(xié)議(TASCⅡ)特別指出Hcy和ASO的關系可能比冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的關系更為密切。目前，在諸多ASO存在的風險因素中Hcy已成為血管性疾患的重要危險因素及預測指標，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，也通過參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病從而促進足潰瘍的發(fā)生和惡化[7-10]。本研究結果顯示，治療組的Hcy水平下降明顯高于對照組，說明丹青通脈飲可能對降低Hcy有效。此外，D-二聚體含量升高明顯增加血栓風險。當治療組治療后明顯低于0.5 mg/L時，血栓形成可能性小。說明丹青通脈飲可能對降低D-二聚體亦有效。

可見，運用丹青通脈飲通過解毒化痰、祛瘀通脈法治療ASO痰瘀阻絡證能提高療效，改善臨床癥狀，并對血液流變學、Hcy、D-二聚體、TG、TCHOL、HDL-C及LDL-C水平干預有效。

由于本次實驗樣本量較少，并口服對因西藥為基礎治療，為明確丹青通脈飲治療ASO的作用機理，進一步探討運用解毒化痰、祛瘀通脈法治療痰瘀阻絡型ASO發(fā)病機制中的作用還需進一步長期大樣本觀察，如探討解毒化痰、祛瘀通脈法干預VEC可分泌多種細胞因子、內皮細胞收縮因子(EDCF)如何發(fā)揮作用等是進一步研究的課題。