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    LINC00515在漿液性卵巢癌中的表達及與鉑類耐藥和預(yù)后的相關(guān)性分析

    2020-09-16 01:49:18李永川
    河北醫(yī)藥 2020年17期
    關(guān)鍵詞:鉑類卵巢癌類藥物

    李永川

    卵巢癌是一種女性生殖器官常見惡性腫瘤,好發(fā)于絕經(jīng)期女性,病死率居婦科惡性腫瘤首位。其發(fā)病隱匿,缺乏早期篩查方法,卵巢癌進展迅速,多數(shù)確診患者已屬晚期且伴隨廣泛轉(zhuǎn)移,手術(shù)不能完全切除[1]。因此目前臨床常用腫瘤減滅術(shù)加以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,但其治療效果不理想,大部分患者一線化療后出現(xiàn)繼發(fā)性鉑類耐藥,導(dǎo)致復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后極差,至今卵巢癌患者5年生存率不超過30%[2,3]。因此,明確卵巢癌耐藥分子機制,對尋找有效耐藥逆轉(zhuǎn)劑和新的治療靶標(biāo),提高卵巢癌化療預(yù)后意義重大。長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度>200個核苷酸的非編碼RNA,基因間長片段非編碼RNA(lincRNAs)屬于lncRNA的一類,在多物種中保守型很高,可引導(dǎo)染色質(zhì)修飾符合物到特定基因位點,調(diào)控基因表達[4]。鉑類藥物主要與DNA交聯(lián),誘發(fā)DNA損傷,lincRNAs可能參與卵巢癌鉑類耐藥的作用機制[5],但關(guān)于lincRNAs與鉑類耐藥相關(guān)性研究筆者發(fā)現(xiàn)尚鮮有報道。因此本研究擬觀察LINC00515在漿液性卵巢癌中的表達,以期探究其與鉑類耐藥及患者預(yù)后的相關(guān)性。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 回顧性分析2012年2月至2014年1月我院收治的漿液性卵巢癌患者92例,年齡35~72歲,平均年齡(55.25±15.65)歲;其中≥55歲者51例,<55歲者41例。參照2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obsterics,FIGO)卵巢癌惡性腫瘤手術(shù)病理分期標(biāo)準(zhǔn)[1],Ⅰ+Ⅱ期36例,Ⅲ+Ⅳ期56例。參照WTO標(biāo)準(zhǔn),腫瘤病理學(xué)分級G1+G2級64例,G3級28例。根據(jù)腫瘤直徑大小分為≥4 cm者18例,<4 cm者74例。按照有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分有淋巴轉(zhuǎn)移20例,無淋巴轉(zhuǎn)移72例。按照有無遠(yuǎn)處(肝、肺等)轉(zhuǎn)移分為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移28例,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移64例。根據(jù)美國婦科腫瘤學(xué)建議分型[6],分為鉑類敏感組(敏感組)50例,鉑類耐藥組(耐藥組)42例,2組患者年齡、腫瘤直徑、病理分級及FIGO分期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?;颊咴诼殉舱g(shù)中收集卵巢癌組織及距離癌癥組織>1 cm處正常癌旁組織,所有組織離體后迅速置于液氮中低溫保存?zhèn)溆?。樣品采集均取得患者及其家屬知情同意并簽字確認(rèn),本研究經(jīng)過醫(yī)院道德倫理委員會批準(zhǔn)通過。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》關(guān)于漿液性卵巢癌的診斷[7]。

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①病理證實確診為漿液性卵巢癌的患者;②無既往腫瘤、血栓病史者;③術(shù)前未接受全身或局部化療、放療及激素藥物治療者;④自愿接受調(diào)查研究,并能完成臨床記錄者;⑤均為首次進行手術(shù),術(shù)后進行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重急、慢性感染性疾病者;②有手術(shù)禁忌、不耐手術(shù)者;③心、肝、腎等重要臟器功能障礙或其他惡性腫瘤者;④不自愿接受治療調(diào)查研究者;⑤隨訪資料不完整者。

    1.3 研究方法

    1.3.1 主要試劑與儀器:Trizol試劑(貨號:R0016,上海碧云天); PrimeScript RT reagent Kit (Perfect Real Time)(貨號:RR037A,TaKaRa)、PrimeScript Ⅱ 1st Strand cDNA Synthesis Kit(貨號:6210A,TaKaRa);引物由上海生工合成;紫外分光光度計(美國 Thermo 公司)、RT-qPCR儀7500(美國Bio-Rad公司)等。

    1.3.2 實時定量PCR(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)法檢測患者卵巢組織中LINC00515的表達水平:采用Trizol法提取卵巢組織樣品總RNA,用紫外分光光度計檢測總RNA濃度及純度。反轉(zhuǎn)錄得到cDNA,后將其置于-20℃保存?zhèn)溆谩2捎肦T-qPCR法檢測LINC00515表達水平。RT-qPCR采用20 L反應(yīng)體系:TB Green Premix Ex Taq Ⅱ(Tli RNaseH Plus)(2×) 10 μl,ROX Reference Dye or Dye Ⅱ(50×)0.4 L,cDNA(50 ng/L)2 L,上下游引物(10 mmol/L)各0.8 L,ddH2O 6.0 μl。反應(yīng)采用兩步法,條件設(shè)置為:95℃,30 s;95℃,5 s;60℃,34 s,共反應(yīng)40個循環(huán);添加溶解曲線。采用2-ΔΔCT法對卵巢組織中LINC00515的相對表達水平進行定量分析。見表1。

    表1 RT-qPCR引物序列

    1.4 鉑類藥物療效評定標(biāo)準(zhǔn) 患者初次手術(shù)后10 d開始化療,紫杉醇175 mg/m2、順鉑75 mg/m2,靜脈滴注。21 d為1個療程,根據(jù)患者病情共進行6~8個療程。根據(jù)美國婦科腫瘤學(xué)建議分型[6],鉑類敏感:初次采用鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療緩解后,停止治療后超過6個月出現(xiàn)復(fù)發(fā)者;鉑類耐藥:初次采用鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療緩解后,停止治療后6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)者;難治性卵巢癌:對化療無效,或化療至少6個療程最好反應(yīng)為部分緩解或初步穩(wěn)定。本研究難治性卵巢癌歸入鉑類耐藥組進行研究。

    1.5 隨訪 對漿液性卵巢癌患者化療緩解后進行電話或門診隨訪,隨訪時間為1~60個月,截止日期為2019年1月31日或患者復(fù)發(fā)或死亡時間。

    2 結(jié)果

    2.1 癌旁與卵巢癌組織中LINC00515的表達比較 與癌旁組織比較,漿液性卵巢癌患者卵巢癌組織中LINC00515表達明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    2.2 敏感組和耐藥組漿液性卵巢癌組織中LINC00515的表達比較 與敏感組比較,耐藥組漿液性卵巢癌患者卵巢癌組織中LINC00515表達明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表2 癌旁與卵巢癌組織中LINC00515的表達比較

    表3 敏感組和耐藥組漿液性卵巢癌組織中LINC00515的表達比較

    2.3 LINC00515表達與漿液性卵巢癌患者臨床病理特征的關(guān)系 以LINC00515表達水平平均數(shù)(0.56)為界,將漿液性卵巢癌患者分為LINC00515高表達組(n=53)和低表達組(n=39)。LINC00515在漿液性卵巢癌患者癌癥組織中的表達水平與患者的年齡、腫瘤直徑無關(guān)(P>0.05),與FIGO分期、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及鉑類耐藥情況有關(guān)(P<0.05)。見表4。

    表4 LINC00515在漿液性卵巢癌組織中的表達與臨床病理特征的關(guān)系 例(%)

    2.4 COX分析影響漿液性卵巢癌患者不良預(yù)后的危險因素 單因素分析顯示,LINC00515、FIGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及鉑類耐藥是患者不良預(yù)后的危險因素(P<0.05)。多因素分析顯示,LINC00515、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及鉑類耐藥是影響患者不良預(yù)后的獨立危險因素(HR=2.569,95% CI為1.727~3.812;HR=1.526,95% CI為1.293~1.801,HR=2.473,95% CI為1.461~4.186;P<0.05)。見表5。

    2.5 LINC00515在漿液性卵巢癌患者卵巢組織中的表達與患者總生存率的關(guān)系 至隨訪結(jié)束時,漿液性卵巢癌患者死亡65例,存活27例,5年總生存率為29.35%。Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn),LINC00515高表達組漿液性卵巢癌患者5年存活率為41.51%,LINC00515低表達組漿液性卵巢癌患者預(yù)后5年存活率為15.39%,低表達組存活率顯著低于高表達組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.533,P=0.0035)。見圖1。

    圖1 LINC00515表達水平與漿液性卵巢癌患者5年生存率的關(guān)系

    3 討論

    卵巢癌的治療方案一般根據(jù)其組織學(xué)分類進行選擇,約90%卵巢癌為上皮性卵巢癌,其主要組織類型包括高級別漿液性、低級別漿液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞和粘液性等[8]。其中高級別漿液性卵巢癌占上皮性卵巢癌2/3以上,高級別漿液性卵巢癌死亡人數(shù)占上皮性卵巢癌患者死亡總?cè)藬?shù)70%~80%[9]。由于卵巢癌位于盆腔深部,發(fā)病隱匿,臨床缺乏特異性檢測指標(biāo),早期篩查不易,75%的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已進入中晚期[10]。目前上皮性卵巢癌常用治療方案為全面分期手術(shù)或腫瘤減滅術(shù),術(shù)后一般采取鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,但卵巢癌患者5年生存率并未顯著提高,而鉑類耐藥是其治療失敗的主要原因[11]。對卵巢癌鉑類耐藥的發(fā)生機制并不明確。因此尋找與鉑類耐藥相關(guān)的分子,探究鉑類耐藥機制成為目前研究熱點。

    LincRNA屬于lncRNA的一種,在生物體中有轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能[4],廣泛參與腫瘤細(xì)胞對DNA損傷的應(yīng)答[12],但目前相關(guān)研究均處于起步階段。Lu等[13]研究發(fā)現(xiàn),LINC00515在抗黑素瘤骨髓瘤細(xì)胞中高表達。Tian等[14]研究發(fā)現(xiàn),LINC00515在I期肺腺癌組織中低表達。本研究發(fā)現(xiàn),LINC00515在漿液性卵巢癌組織中低表達,且在漿液性卵巢癌鉑類耐藥組癌組織中低表達,提示LINC00515可能在不同癌癥組織中表達模式不同,其低表達可能與漿液性卵巢癌鉑類耐藥有關(guān),但還需進一步深入研究。

    杜曉琴[15]研究發(fā)現(xiàn),Lnc RNA KCNQ1OT1表達與FIGO分期、腫瘤分級和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。郭春芳等[16]研究發(fā)現(xiàn),lncRNA NEAT1和CTBP2表達水平與卵巢癌FIGO分期、腫瘤分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),LINC00515在漿液性卵巢癌患者癌癥組織中的表達與患者FIGO分期、病理分級、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及鉑類耐藥有關(guān),提示LINC00515可能與漿液性卵巢癌患者嚴(yán)重程度有關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)LINC00515低表達組漿液性卵巢癌患者5年存活率顯著低于高表達組,提示LINC00515低表達可能與漿液性卵巢癌患者生存率低有關(guān)。COX分析進一步分析發(fā)現(xiàn),LINC00515表達水平、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及鉑類耐藥是影響漿液性卵巢癌患者不良預(yù)后的獨立危險因素,提示LINC00515低表達可能與漿液性卵巢癌患者預(yù)后差及鉑類耐藥有關(guān)。

    綜上所述,LINC00515在漿液性卵巢癌卵巢組織中低表達,其表達水平與患者鉑類耐藥及預(yù)后有關(guān)。

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