恩度聯(lián)合同步放化療對直腸癌患者血管內(nèi)皮功能、細胞增殖核抗原及癌胚抗原的影響

張恒麗，吳 巖，戴剛毅，張雅坤

(1.成都市第五人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 611130；2.空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院，陜西 西安 710000；3.川北醫(yī)學院腫瘤內(nèi)科，四川 南充 637100)

化療對局部晚期腫瘤及各種原因?qū)е码y以接受手術治療、術后復發(fā)的結直腸癌患者具有重要意義，可有效殺傷腫瘤細胞，提高患者生存率，延長生存時間，但化療存在顯著的毒副反應[1，2]。同步放化療作為新型術前輔助治療方法，可以在很大程度上保障手術治療的作用，但其最終的效果卻和患者的藥物耐受程度、患者自身體質(zhì)、機體免疫水平等條件具有密切聯(lián)系，易發(fā)生毒副反應[3]。恩度主要通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體表達來發(fā)揮抗血管生成作用，還可通過抑制VEGF-C信號通路來發(fā)揮抗淋巴管生成的作用。此外，恩度還對其他多個重要信號通路有明確的抑制作用，恩度泛靶點抗血管生成作用通過影響腫瘤微環(huán)境中血管生成的動態(tài)平衡，減少異常血管新生，重構和規(guī)整腫瘤脈管系統(tǒng)，促使腫瘤微環(huán)境正?；?，和腫瘤相關性水腫，從而達到抑制腫瘤轉移，延長患者生存時間的目的[4，5]。本研究旨在分析采用恩度聯(lián)合同步放化療治療直腸癌的效果，探討其對患者血管內(nèi)皮功能及細胞增殖核抗原(Ki-67)、癌胚抗原(CEA)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年4月至2018年11月成都市第五人民醫(yī)院收治的98例直腸癌患者，納入標準：經(jīng)過病理診斷和影像學檢查等檢查方式確診為直腸癌；研究前30 d內(nèi)未接受放化療治療；排除標準：合并嚴重臟器疾病或器質(zhì)性疾?。蝗焉锊溉槠趮D女；伴風濕免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者、傳染性疾病、血液系統(tǒng)疾??；存在遺傳性疾病既往史、自身免疫缺陷性疾病，存在藥物過敏史、易過敏體質(zhì)者。按隨機數(shù)字分為研究組和對照組各49例。對照組中男28例，女21例，年齡35～76歲[(54.7±11.2)歲]；臨床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期16例，Ⅳa期8例。研究組中男29例，女20例，年齡33～77歲[(55.1±10.6)歲]；臨床分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期14例，Ⅳa期9例。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，具可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會審核及批準；所有患者與其家屬均知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1對照組 對照組患者接受單獨的同步放化療治療。①放療治療：選擇適型調(diào)強放療，患者仰臥位，經(jīng)熱塑體膜實施固定；后參照CT定位對放療靶區(qū)、范圍進行明確，并于術前對GTV(大體腫瘤靶區(qū))、CTV(臨床靶區(qū))進行放療勾畫，GTV是CT、MRI能見腫塊，而CTV是盆腔淋巴的引流區(qū)，依據(jù)第4版的放射治療學內(nèi)方法實施勾畫。再將GTV及CTV后外擴獲得P-GTV、PTV(計劃靶區(qū))，選取GMS TPS計劃系統(tǒng)開展放療治療；放射劑量：P-GTV總劑量是50 Gy，每次2 Gy，25次；PTV總劑量是45 Gy，每次1.8 Gy，25次；每周放療治療5次，分成5周完成放療。②化療：放療第1 d開始實施化療，口服卡培他濱片(廠家：上海羅氏制藥有限公司；國藥準字H20073023)，825 mg/m2，每日2次，與放療同步，放療當天口服，周末無放療時不口服卡培他濱，直到放療結束)。

1.2.2研究組 研究組在對照組的治療基礎上聯(lián)用恩度(廠家：山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字：S20050088)15 mg+ 0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，3～4 h，14 d后停用7 d，然后再開始下一階段治療，共兩個周期。

1.3 觀察指標

1.3.1治療效果 按照《實體瘤療效評價標準》的相關要求評價患者臨床療效[6，7]：CR(完全治愈)：治療后所有臨床癥狀與基線病灶徹底消失，無新病灶產(chǎn)生，維持時間≥4周；PR(部分緩解)：治療后基線病灶的最長徑之和顯示縮小≥30%，且維持時間≥4周；SD(疾病穩(wěn)定)：治療后基線病灶的最長徑之和縮小<30%，或是增加<20%；PD(疾病進展)：治療后基線病灶的最長徑之和增加≥20%。

1.3.2臨床指標 所有患者于治療前后，采集空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心15 min，血清凍存于-70 ℃冰箱。通過酶聯(lián)免疫吸附法對血清VEGF，電化學發(fā)光微粒子免疫分析法[8]對血清CEA表達。治療前經(jīng)直腸鏡檢查并取活檢，放化療結束后4～6周再次行直腸鏡檢活檢，留取完整的腫瘤組織標本，4%甲醛固定處理，石蠟包埋，切片，切片厚度為4m；免疫組化法測定直腸癌組織Ki-67表達。

1.4 統(tǒng)計學分析通過SPSS 20.0軟件。計量數(shù)據(jù)應用均數(shù)±標準差描述，采用t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)以n(%)描述，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較研究組治療的總緩解率65.3%(32/49)高于對照組的42.9%(21/49)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.972，P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組血管內(nèi)皮功能比較治療后兩組患者的血清VEGF表達均降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后VEGF比較 (ng/L)

2.3 兩組Ki-67蛋白表達比較治療后兩組患者的直腸癌組織Ki-67陽性表達率均減少，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組直腸癌組織Ki-67蛋白陽性表達率比較 [n(%)]

2.4 兩組CEA表達水平比較治療后兩組患者的血清CEA均降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表4 兩組患者血清CEA表達比較 (ng/ml)

3 討論

作為一種發(fā)病因素非常復雜的消化道惡性腫瘤，直腸癌一直以來都是臨床研究的重點，且疾病多與患者的潰瘍性結腸炎、飲食、遺傳因素、血吸蟲病、神經(jīng)纖維瘤、酸性食物攝入等相關因素有關，對患者的生存質(zhì)量及生命安全具有嚴重危害[9，10]。研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌患者的早中期臨床癥狀欠缺典型性、顯著性，自覺體檢意識不足，于入院就診時多已進展至晚期。目前，臨床醫(yī)學針對中晚期直腸癌主要開展手術治療，但難以有效優(yōu)化、改善患者的預后，故于手術前后常需輔以放療、化療，以期延長患者的生存時間[11]。同步放化療作為新型輔助放化療手段，能經(jīng)誘導化療模式，將微小轉移灶清除，使化療敏感性增強，進而對患者體內(nèi)的微小轉移灶進行有效控制，促使腫瘤細胞活力降低，防止腫瘤復發(fā)[12]。相比于單純的放療或化療，同步放化療療效更好，優(yōu)點是能減低放療及化療的劑量，減輕單獨放療和化療的毒副作用更小，并能提高保肛率。近年來，隨著臨床醫(yī)學深入研究直腸癌等惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞的生長及浸潤、轉移，均和血管生長存在相關性，給予患者分子靶向藥物聯(lián)合化療治療，能作為臨床治療結直腸病的新選擇[13，14]。

恩度是血管生成抑制類藥物的一種，其主要活性成分為重組人血管內(nèi)皮抑制素。恩度是內(nèi)源性血管生成抑制劑Endostatin的重組蛋白，具有更廣泛的作用靶點，能夠影響多種相互作用的蛋白/受體、生長因子、蛋白酶，并參與調(diào)節(jié)多種信號轉導通路，進而發(fā)揮抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤生長的生物學功能，同時恩度還可以抑制腫瘤淋巴管的生成。研究結果發(fā)現(xiàn)，恩度不容易產(chǎn)生耐藥性和毒性，即使mAbs或者TKIs禁用的鱗狀細胞癌，恩度治療仍然安全有效；恩度安全性更好，因此具有更好的患者依從性，適合長期治療，從而長期抑制腫瘤的復發(fā)轉移，延長患者的生存期。有關研究發(fā)現(xiàn)，恩度在進入人體后，可有效抑制病變血管內(nèi)皮細胞的遷移，從而來阻斷血管生長，并切斷腫瘤細胞營養(yǎng)成分供給的，最終來促使腫瘤細胞死亡，達到抑制腫瘤細胞生殖、轉移和擴散的。既往國內(nèi)部分臨床研究證實恩度聯(lián)合化療用于局部晚期直腸癌治療能提高直腸癌的病理完全緩解率。[8]本研究結果顯示，研究組患者治療總緩解率高于對照組；提示研究組采用恩度聯(lián)合同步放化療，能有效消除或縮小病灶，緩解臨床癥狀，治療效果顯著。其原因在于直腸癌患者放療的過程中同步卡培他濱化療，也就是讓患者進行口服卡培他濱治療?；颊呖诜ㄅ嗨麨I能快速經(jīng)3步激活機制向氟尿嘧啶轉化，釋放細胞毒作用，將腫瘤細胞選擇性殺死，具有用藥方便、耐受性較好等優(yōu)勢，可有效控制腫瘤細胞轉移及復發(fā)進行有效控制[15，16]。而恩度作為多靶點、新型抗腫瘤血管靶向藥物，能和腫瘤新生血管處內(nèi)皮細胞進行特異性結合，并誘導其不斷凋亡，對其遷移進行抑制，進而有利提升臨床治療效果[17]；此外，能對腫瘤細胞表面的血管內(nèi)皮生長因子水平進行調(diào)節(jié)，干擾蛋白水解酶相關活性，從而間接引起腫瘤消退，提高化療療效[18]。在本次研究中，與對照組相比，研究組治療后CEA降低，血管內(nèi)皮功能均得到了優(yōu)化，直腸癌組織Ki-67陽性表達率低于對照組；提示恩度聯(lián)合同步放化療能有效改善直腸癌患者的血管內(nèi)皮功能，對腫瘤細胞在機體內(nèi)的侵襲能力進行抑制，減少血清腫瘤標志物CEA表達，從而加快腫瘤細胞凋亡。研究顯示，VEGF、CEA在直腸癌的生物學特性中占據(jù)重要地位，即VEGF和腫瘤的微血管生成存在密切相關性，參與腫瘤的發(fā)生及進展、浸潤、轉移；而CEA和直腸癌細胞浸潤深度及轉移、病理類型有關[19]；故對血清VEGF、CEA表達進行調(diào)節(jié)，能有效控制直腸癌進展。而Ki-67作為增殖細胞內(nèi)分布的核抗原，為反映腫瘤細胞相關增殖速率、活性的最可靠指標，相關研究表明減少癌組織內(nèi)Ki-67表達，對于控制腫瘤細胞凋亡，以此為基礎保障患者的生理機能具有促進作用[20]。

綜上所述，直腸癌患者在臨床治療中采用恩度聯(lián)合同步放化療的方式能夠達到非常理想的治療目標，能有效改善患者血管內(nèi)皮功能，阻斷腫瘤細胞增殖及侵襲、轉移，分析原因可能與減少血清腫瘤標志物CEA表達及直腸癌組織Ki-67表達有關。