利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生的影響

肖文武,方漢卿

1.湖北省十堰市竹溪縣人民醫(yī)院血液內(nèi)科,湖北十堰 442300;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科,湖北武漢 430000

急性淋巴細(xì)胞白血病是一種惡性增殖性疾病，其本質(zhì)主要為骨髓超負(fù)荷產(chǎn)生異常原始、幼稚淋巴細(xì)胞，且在患者的外周血中釋放，對(duì)患者的其他組織器官產(chǎn)生浸潤(rùn)[1]。急性淋巴細(xì)胞白血病主要好發(fā)于兒童群體，有大約2/3的急性淋巴細(xì)胞白血病患者都是兒童。有研究指出，每十萬(wàn)名兒童當(dāng)中就有3～4名兒童患有急性淋巴細(xì)胞白血病，患病的高峰年齡為2～5歲，該疾病對(duì)患兒的生命健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅[2]。目前，針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方案主要為阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類抗菌藥物，其治療效果較為理想[3]。但是因?yàn)榛熕幬锎嬖谝欢ǖ牟涣挤磻?yīng)，且長(zhǎng)時(shí)間用藥會(huì)發(fā)生藥物耐藥性，導(dǎo)致高劑量的化療藥物在臨床治療中應(yīng)用受限，且還有部分白血病患者因?yàn)殡y治及復(fù)發(fā)而發(fā)生死亡。利妥昔單抗屬于人-鼠嵌合抗單克隆抗體(CD20)，在對(duì)血液類疾病患者的治療過(guò)程中被廣泛應(yīng)用。本研究旨在觀察利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2017年5月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收治的90例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合急性淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]者；(2)年齡在2～5歲者；(3)臨床資料齊全者；(4)完成隨訪者；(5)入組研究前未接受其他臨床治療及干預(yù)者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患其他種類的白血病者；(2)合并感染者；(3)既往接受過(guò)造血干細(xì)胞移植及抗體治療者；(4)合并自身免疫性溶血性貧血者；(5)晚期惡性腫瘤者；(6)合并免疫類疾病者；(7)合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)類疾病者，如高血壓、心臟病等。納入研究者依據(jù)治療方式分成對(duì)照組和研究組，每組45例。對(duì)照組中，男29例，女16例；年齡2～5歲，平均(3.1±0.9)歲。研究組中，男28例，女17例；年齡2～5歲，平均(3.2±0.5)歲。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究獲取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可。

1.2方法 對(duì)照組應(yīng)用阿糖胞苷治療。給予患兒靜脈滴注，2.0 g/m2，2次/天，用法：每間隔1 d進(jìn)行注射，每6次屬于1個(gè)治療療程，給予患兒實(shí)施4個(gè)療程的治療。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗。給予患兒連續(xù)靜脈滴注4周，375 mg/m2，1次/周，每間隔28 d給予患兒1次重復(fù)給藥。用法：在無(wú)菌環(huán)境下，抽取治療所需要?jiǎng)┝康乃幬?，在無(wú)致熱源、無(wú)菌的輸液袋(5%葡萄糖溶液或者0.9%生理鹽水)中將其稀釋至1 mg/mL。將注射袋顛倒，混合溶液的過(guò)程中避免出現(xiàn)泡沫。在經(jīng)驗(yàn)豐富的血液科醫(yī)生及腫瘤科醫(yī)生的監(jiān)督指導(dǎo)下實(shí)施臨床治療。在治療過(guò)程中，若發(fā)生嚴(yán)重的呼吸困難、嚴(yán)重的低氧血癥及嚴(yán)重的支氣管痙攣，需要立即停止用藥，同時(shí)還需要定時(shí)評(píng)估患兒在治療過(guò)程中是否發(fā)生腫瘤溶解綜合征。在整個(gè)治療過(guò)程中必須嚴(yán)密、嚴(yán)格地監(jiān)測(cè)兩組患兒各項(xiàng)指征，對(duì)患兒實(shí)施常規(guī)的止吐、水化、保肝等相關(guān)干預(yù)治療；指導(dǎo)患兒注意個(gè)人衛(wèi)生，降低發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)；在治療過(guò)程中，每2天對(duì)患兒進(jìn)行1次血常規(guī)的檢測(cè)，每7天對(duì)患兒進(jìn)行1次腎功能及肝功能的檢測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療有效率 療效評(píng)估的依據(jù)為患兒的臨床癥狀、血常規(guī)指標(biāo)及骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)。顯效：經(jīng)治療后，患兒的相關(guān)臨床癥狀全部消失。血常規(guī)指標(biāo)方面：男性患兒外周血血紅蛋白(Hb)水平≥100 g/L，女性患兒外周血Hb水平≥90 g/L，且沒(méi)有出現(xiàn)任何的白血病細(xì)胞。骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)方面：Ⅰ型原粒細(xì)胞+Ⅱ型原粒細(xì)胞總和≤5%，巨核細(xì)胞水平正常。有效：經(jīng)治療后，患兒的臨床癥狀較治療前發(fā)生明顯改善。血常規(guī)指標(biāo)方面：男性患兒外周血Hb水平<100 g/L，女性患兒外周血Hb水平<90 g/L。骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)方面：Ⅰ型原粒細(xì)胞+Ⅱ型原粒細(xì)胞總和范圍為5%～20%。無(wú)效：經(jīng)治療后，患兒的臨床癥狀較治療前未發(fā)生明顯緩解，且經(jīng)過(guò)血常規(guī)指標(biāo)及骨髓細(xì)胞學(xué)檢測(cè)指標(biāo)檢查結(jié)果提示，均未達(dá)到有效及顯效標(biāo)準(zhǔn)[5]。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總研究例數(shù)×100.0%。

1.3.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 比較兩組治療過(guò)程中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3無(wú)進(jìn)展生存率及生存率 生存率從患兒接受治療開(kāi)始計(jì)算時(shí)間，直至本次研究的最終隨訪時(shí)間或者患兒死亡。無(wú)進(jìn)展生存率從患兒接受治療開(kāi)始計(jì)算時(shí)間，直至本次研究的最終隨訪時(shí)間或者患兒的病情出現(xiàn)進(jìn)展、惡化。本次研究的最終隨訪時(shí)間為2年。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療有效率 研究組治療有效率為88.9%，明顯高于對(duì)照組的68.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療有效率

2.2兩組治療過(guò)程中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組在整個(gè)治療過(guò)程中并沒(méi)發(fā)生嚴(yán)重的肝衰竭、腎衰竭、腫瘤溶解綜合征等相關(guān)不良反應(yīng)。兩組在治療過(guò)程中發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，對(duì)照組的發(fā)生率為57.8%，研究組的發(fā)生率為60.0%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非血液毒性不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括嘔吐及惡心等，對(duì)照組的發(fā)生率為37.8%，研究組的發(fā)生率為40.0%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療過(guò)程當(dāng)中的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

2.3兩組無(wú)進(jìn)展生存率及生存率比較 研究組1年無(wú)進(jìn)展生存率、1年生存率、2年無(wú)進(jìn)展生存率及2年生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組無(wú)進(jìn)展生存率及生存率比較[n(%)]

3 討 論

阿糖胞苷屬于嘧啶類的抗代謝藥物，研究已經(jīng)證實(shí),阿糖胞苷在白血病細(xì)胞中具有明顯細(xì)胞毒作用，因此成為治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者常用及首選藥物之一[6]。阿糖胞苷進(jìn)入機(jī)體后，能夠在血液中迅速且大量地發(fā)生脫氨基，轉(zhuǎn)變?yōu)闆](méi)有活性的阿糖尿苷[7]。僅有少量的阿糖尿苷進(jìn)入到細(xì)胞中，在磷酸酶的輔助催化作用下，形成三磷酸胞苷。三磷酸胞苷既能夠?qū)铣蒁NA多聚酶產(chǎn)生阻斷作用，同時(shí)還能摻入DNA片段中，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制效果[8]。

利妥昔單抗屬于IgG1免疫球蛋白(人鼠嵌合型)，是通過(guò)在鼠細(xì)胞相應(yīng)基因中轉(zhuǎn)染后表達(dá)的一種基因產(chǎn)物，其包括1 328個(gè)氨基酸，其結(jié)構(gòu)主要包括人IgG-Fc片段抗體及鼠抗CD20單克隆抗體可變區(qū)Fab[9]。其中，CD20抗原跟鼠源性Fab的可變區(qū)之間具有較高的親和力。利妥昔單抗的特點(diǎn)主要包括以下幾方面：不同效應(yīng)細(xì)胞與人IgG-Fc片段抗體之間的親和力較高，能夠?qū)φＫ拗餍?yīng)的功能產(chǎn)生介導(dǎo)作用。半衰期比單純的鼠抗體更長(zhǎng)[10]。能夠抑制人抗鼠抗體的產(chǎn)生。在腫瘤B細(xì)胞及正常細(xì)胞中，人B淋巴細(xì)胞CD20抗原均出現(xiàn)高水平表達(dá)；主要在成熟B淋巴細(xì)胞及前B細(xì)胞中表達(dá)，但是在原漿細(xì)胞及多能干細(xì)胞當(dāng)中并沒(méi)有出現(xiàn)表達(dá)[11]。由此可知，利妥昔單抗與惡性B淋巴細(xì)胞及正常細(xì)胞中的CD20受體相互反應(yīng)，但不會(huì)與任何其他非造血細(xì)胞組織，如干細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及單核細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，特異度更高，針對(duì)性更強(qiáng)，從而使得其治療療效顯著[12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組的1年及2年無(wú)進(jìn)展生存率及生存率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示聯(lián)合利妥昔單抗及阿糖胞苷治療急性淋巴細(xì)胞白血病患兒，可明顯提高患兒的臨床有效率及生存率，且不會(huì)額外增加患兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。