氯氮平片治療精神分裂癥療效與COMT基因多態(tài)性關(guān)系研究*

孫麗敏 付華東

精神分裂癥是臨床中常見的一種精神疾病，患者的感知、情感以及行為、思維等多方面均會表現(xiàn)出障礙以及精神活動失調(diào)情況[1]。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-Methyl Transferase，COMT)基因是精神分裂癥患者重要的候選基因，COMT基因的相應(yīng)產(chǎn)物是人體腦內(nèi)代謝多巴胺主要酶，當(dāng)人體酶活性改變，就會造成大腦多巴胺代謝出現(xiàn)失衡情況，同時進一步增加患精神分裂癥的風(fēng)險[2，3]。近幾年，臨床對精神分裂癥患者多采用藥物治療，其中以氯氮平片為首選藥物之一，其能夠有效改善患者精神狀態(tài)，幫助患者降低認(rèn)知功能的損害。在臨床對COMT基因多態(tài)性研究的過程中，COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥采用氯氮平片治療效果的關(guān)系，成為了當(dāng)前臨床主要研究的內(nèi)容[4]。本研究對80例精神分裂癥患者采用氯氮平片治療，以探討氯氮平片療效與COMT基因多態(tài)性的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年10月～2019年10月于聊城市第四人民醫(yī)院住院治療的80例精神分裂癥患者為觀察組，并選擇80名同期體檢健康志愿者為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有入選的精神分裂癥患者均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)于15 d內(nèi)未服用任何抗精神疾病的藥物；(3)無慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能受損嚴(yán)重者；(2)合并惡性腫瘤疾病者；(3)有藥物依賴史者；(4)資料不全者。其中觀察組男40例，女40例，年齡16～67周歲，平均(41.33±4.96)歲；對照組男45名，女35名，年齡15～69周歲，平均(40.69±5.32)歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)相關(guān)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 對觀察組展開一般人口學(xué)調(diào)查，內(nèi)容包括性別、病程以及年齡、首次發(fā)病年齡、家族史、起病形式、診斷亞型。入院后，立即由兩名及以上專業(yè)的精神科醫(yī)師，經(jīng)臨床總體印象評定量表(CGI)、陽性和陰性綜合征量表(PANSS)評價患者情況，同時對患者開展氯氮平藥物治療，在治療后第8周末，由兩名及以上專業(yè)的精神科醫(yī)師，通過CGI量表以及PANSS量表對氯氮平片治療效果進行評定。

1.2.2 藥物治療方法 給予觀察組氯氮平片藥物治療，指導(dǎo)患者口服用藥，25 毫克/次，3 次/天,連續(xù)用藥治療8周。對照組不予任何干預(yù)。

1.2.3 基因型測定 在患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取其5 ml外周靜脈血，選擇乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)抗凝，并放置于-80℃空間下保存[6，7]。對基因組DNA進行常規(guī)提取[8]。選擇聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)分析法(PCR-RFLP)，測試精神分裂癥患者的COMT基因多態(tài)性(Val158/108Met)，PCR反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性3 min；并以94℃ 45 s、57℃ 45 s、70℃ 30 s、75℃延伸10 min這一順序循環(huán)32次。PCR引物序列為：5’-AGGTCTGACAAC-GGGTCAGGC-3’；5’-TCGT-GGACGCCGTGATTCAGG-3’。PCR產(chǎn)物長度為217 bp。通過擴增產(chǎn)物10 ul經(jīng)過5 U(NIa Ⅲ)限制性內(nèi)切酶酶切，在38℃ 3.5 h后，選擇瓊脂糖凝膠電泳(15%)、EB染色，在紫外燈下對COMT分型進行觀察[9]。COMT基因分型標(biāo)準(zhǔn)：在COMT基因外顯子上有內(nèi)切位點(NIa Ⅲ)，此恒定切位點將COMT基因分割為2個片段，即為136 bp及81 bp。Val/Val(野生型)不會構(gòu)成第2個酶切位點，且只顯示2個電泳片段，即為136 bp以及81 bp；Val/Met(雜合子)顯示4個電泳片段，即為136 bp、96 bp以及81 bp、40 bp；Met/Met(突變型)構(gòu)成NIa Ⅲ內(nèi)切酶酶切位點，且顯示3個電泳片段，即為96 bp、81 bp以及40 bp。

1.2.4 觀察指標(biāo)

1.2.4.1 PANSS[10]對患者陽性癥狀、陰性癥狀以及一般精神癥狀進行評定，選擇PANSS 5因子模型，包括興奮、抑郁、認(rèn)知損害、陽性癥狀以及陰性癥狀，分?jǐn)?shù)越低，提示患者相關(guān)癥狀越輕微。

1.2.4.2 CGI[11]評定內(nèi)容包括療效指數(shù)(EI)以及病情嚴(yán)重程度(SI)，其中SI分值越高，提示病情越嚴(yán)重；EI分值越高，提示療效越顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組基因型及等位基因頻率比較 兩組基因型、等位基因頻率比較差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組V/V基因型頻率低于對照組(P<0.05)，M/M基因型頻率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基因型及等位基因頻率比較[n(%)]

2.2 觀察組不同基因型一般人口學(xué)及臨床資料比較 觀察組V/V、V/M和M/M基因型首發(fā)年齡、病程比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中V/M基因型首次發(fā)病年齡最大，且病程最短。見表2。

表2 觀察組不同基因分型一般人口學(xué)及臨床資料比較

2.3 觀察組治療前后療效比較 治療后，觀察組PANSS量表總分及各因子評分以及PANSS 5因子評分、CGI中SI指數(shù)均較治療前降低(P<0.05)；EI指數(shù)較治療前提高(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組治療前后療效比較

2.4 COMT基因多態(tài)性與氯氮平片療效相關(guān)性分析 治療后，V/V、V/M和M/M基因型PANSS總分及各因子分以及CGI中SI指數(shù)均較各自治療前降低(P<0.05)，且EI指數(shù)均較各自治療前升高(P<0.05)。治療前與治療后，COMT不同基因型間PANSS、CGI量表評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同COMT基因多態(tài)性與氯氮平片療效相關(guān)性分析

3 討論

精神分裂癥患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，且有著反復(fù)發(fā)展、加重以及惡化情況，最終造成患者出現(xiàn)精神殘疾，影響患者生活質(zhì)量[12，13]。通常情況下，精神分裂癥患者在經(jīng)過抗精神病藥物治療后，會基本痊愈或者保持痊愈狀態(tài)，患者的生活質(zhì)量會得到一定的改善[14，15]。當(dāng)前臨床對COMT基因多態(tài)性研究較為深入，但是與精神分裂癥藥物治療效果的相關(guān)性研究還較少，為進一步獲得精神分裂癥最優(yōu)抗精神疾病藥物治療應(yīng)用方案，深入對COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥藥物療效相關(guān)性進行研究就顯得十分必要了。

不同基因型的精神分裂癥患者采用氯氮平片藥物干預(yù)可能會出現(xiàn)不同的藥物治療反應(yīng)，如何選擇更加科學(xué)的給藥方案是當(dāng)前臨床研究的重點。本次研究結(jié)果中，兩組基因型、等位基因頻率比較差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組V/V基因型頻率低于對照組(P<0.05)，M/M基因型頻率高于對照組(P<0.05)。此研究結(jié)果提示，精神分裂癥患者COMT基因Val158/108Met多態(tài)性與健康群體有著一定的不同，在能夠掌握發(fā)病原因的基礎(chǔ)上，對精神分裂癥患者藥物治療方案科學(xué)調(diào)整有著一定的積極作用，且能夠提前預(yù)警風(fēng)險，有助于患者病情發(fā)展控制[16]。

在對精神分裂癥患者一般人口學(xué)以及臨床資料進行分析的過程中，發(fā)現(xiàn)3種基因型患者除了首次發(fā)病年齡、病程有差異外，其余資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，其中V/M基因型患者的首次發(fā)病年齡最大，且病程最短。此研究結(jié)果提示，V/M基因型可能會有效縮短精神分裂癥患者的病程，能夠延緩患者的首次發(fā)病年齡。COMT基因Val158/108Met多態(tài)性會影響到COMT活性，V/V基因型患者的COMT活性為高活性表現(xiàn)，而M/M基因型患者的COMT活性則為低活性表現(xiàn)。V/V以及M/M基因型均會造成人體內(nèi)的多巴胺受體(DA)水平出現(xiàn)過高或過低狀態(tài)，從而引起海馬、扣帶回以及大腦前額葉等腦區(qū)多巴胺受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使得患精神分裂癥的風(fēng)險增加。V/M基因型患者體內(nèi)的多巴胺受體水平較為平緩穩(wěn)定，不但會縮短精神分裂癥患者的病程，還會延緩其首次發(fā)病年齡，因此其可能不是精神分裂癥疾病發(fā)病的主要因素，甚至可能是精神分裂癥發(fā)病的保護因素之一，此研究結(jié)果與李廣學(xué)等[17]的研究結(jié)果有著一定的一致性，提示本研究結(jié)果可靠。

本次研究對精神分裂癥患者采用氯氮平片藥物治療，經(jīng)過藥物干預(yù)8周后，患者的PANSS評分以及CGI評分均得到改善，且與治療前評分比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但是COMT不同基因型組間的PANSS及CGI評分比較差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能是因為本次研究樣本量過小，無法避免因隨機抽樣而造成的誤差，有必要進一步研究證實。

綜上所述，精神分裂癥患者COMT基因多態(tài)性與健康人比較具有一定特征，但具有不同COMT基因型的精神分裂癥患者氯氮平治療后效果無明顯的不同。