日本漢方六君子湯研究進(jìn)展

李文艷 馬舒冰 汪 鑫 韓曉強(qiáng) 張 芬 王 勇*

（1.華潤三九醫(yī)藥股份有限公司， 廣東深圳518110； 2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院， 廣東廣州510080）

六君子湯為益氣健脾化痰的代表方劑，該方自問世以來經(jīng)歷代醫(yī)家運用，具有確切的臨床療效，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏6 味中藥組成。方中人參大補(bǔ)元氣，為君藥；白術(shù)健脾益氣，半夏燥濕健脾，為臣藥；茯苓、陳皮健脾祛濕，為佐藥；炙甘草益氣和中，調(diào)和諸藥，為使藥，全方共奏脾胃復(fù)健、氣機(jī)調(diào)暢之功效，主治脾胃氣虛兼有痰濕之證，調(diào)理胃腸道疾病，而現(xiàn)代臨床主要用于治療功能性消化不良、胃炎、慢性阻塞性肺氣腫、梅核氣等病癥。

中醫(yī)于公元5 至6 世紀(jì)流傳到了日本，中藥和醫(yī)書也隨之在當(dāng)?shù)胤毖馨l(fā)展，稱為漢方醫(yī)學(xué)。日本漢方六君子湯功能主治為體虛、胃腸虛弱、食欲不振、疲勞、貧血、四肢冰冷，包括胃炎、胃腸不適、眼瞼下垂、消化不良、食欲不振、胃痛、嘔吐。另外，該方還常被用于緩解腫瘤患者放化療后食欲降低、惡心、嘔吐乏力等不良反應(yīng)，可提高生活質(zhì)量，延長生存期，引起了日本漢方藥學(xué)者的重視，并進(jìn)行大量研究以揭示其內(nèi)在機(jī)理。

美國藥品食品管理局（FDA） 已批準(zhǔn)日本漢方六君子湯（國際名Rikkunshito） 進(jìn)入臨床試驗，而德國藥監(jiān)局則于2019 年批準(zhǔn)其進(jìn)入歐盟市場。本文對該方化學(xué)成分、藥理活性、臨床試驗進(jìn)行概述，以期為中醫(yī)方劑的國際化及全球上市提供借鑒。

1 化學(xué)成分

傳統(tǒng)六君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏組成，每服另加大棗2 枚，生姜3 片，而日本漢方六君子湯也含有這8 種中藥。Hiroyuki 等［1］報道，六君子湯含有32 種化學(xué)成分，具體見表1。

表1 六君子湯中32 種成分

2 藥理活性

2.1 抑制順鉑引起的胃饑餓素降低而恢復(fù)食欲 癌癥患者一般通過化療來控制病情，并防止其進(jìn)一步惡化，但相關(guān)藥物不良反應(yīng)明顯，最常見的是嘔吐、厭食癥等胃腸道方面，從而產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，極大降低生活質(zhì)量。因此，減輕抗癌藥的不良反應(yīng)和癌癥治療方案同樣重要，而六君子湯能很好地加以緩解。

Takeda 等［2］闡明了漢方六君子湯的內(nèi)在治療機(jī)理。gh?relin 是日本學(xué)者最先從大鼠胃黏膜細(xì)胞中分離純化得到的由28 個氨基酸組成的內(nèi)源性促生長激素釋放肽，在體內(nèi)組織中廣泛存在，與生長激素促分泌物質(zhì)受體GHSR 各亞型結(jié)合后能發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，不僅能有效促進(jìn)生長激素分泌，還能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進(jìn)攝食。順鉑是多種實體瘤的一線化療用藥，會導(dǎo)致嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)。同時發(fā)現(xiàn)，大鼠腹腔注射該藥物后血漿?；痝hrelin 水平下降、減少進(jìn)食，同時5?HT2B、5?HT2C 受體激動劑也有類似作用，而2 種受體的拮抗劑恰好相反，給予ghrelin 后能改善順鉑誘導(dǎo)的進(jìn)食減少，使大鼠恢復(fù)食欲；日本漢方六君子湯能很好地抑制血漿酰基化ghrelin 水平降低，增加食欲。將大鼠分為2組，1 組禁食24 h，另1 組隨意喂食，隨后大鼠口服該方顆粒劑（日本津村藥業(yè)公司），劑量500、1 000 mg／kg，16 h后腹腔注射順鉑，同時服用第2 劑六君子湯（劑量與第1次相同），發(fā)現(xiàn)禁食組大鼠給予順鉑24 h 后血漿?；痝hrelin 水平與給予生理鹽水的對照大鼠相比顯著下降，順鉑給藥引起的血漿?；痝hrelin 水平的降低可通過口服1 000 mg／kg該方抑制，而不禁食組大鼠給予順鉑后血漿?；痝hrelin 水平也顯著降低，口服500、1 000 mg／kg 該方時其水平減少程度被顯著抑制；順鉑組與與生理鹽水組相比，24 h 食物攝入量、體質(zhì)量顯著下降，體質(zhì)量顯著增加；1 000 mg／kg該方與順鉑聯(lián)用時食物攝入、體質(zhì)量減少程度與單用順鉑相比顯著抑制。

體外實驗中，日本漢方六君子湯所含3，3′，4′，5，6，7，8?七甲氧基黃酮（HMF）、橙皮苷、異甘草素表現(xiàn)出5?HT2B 拮抗作用；體內(nèi)實驗中，大鼠單次口服4.0、20 mg／kg HMF、橙皮苷及4.0 mg／kg 異甘草素的同時注射順鉑，均在給藥后2 h 處死大鼠采血，發(fā)現(xiàn)給予順鉑后血漿?；痝hrelin 水平與給予生理鹽水相比顯著下降，而HMF、橙皮苷、異甘草素能阻止其降低。另外，六君子湯所含黃酮可通過拮抗5?HT2B、5?HT2C 受體來抑制順鉑引起的ghrelin 的降低，幫助恢復(fù)進(jìn)食。

Yamamoto 等［3］研究了日本漢方六君子湯對大鼠的惡心嘔吐的影響，并且評估ghrelin 在其中的作用，發(fā)現(xiàn)注射特立帕肽會顯著抑制大鼠的腸動力，降低血漿ghrelin 水平，而該方能很好地恢復(fù)胃腸運動，增加該因子分泌，表明它可治療特立帕肽引起的惡心。

2.2 改善癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征而延長生存期 癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征是以食欲減退、體質(zhì)量下降、心理困擾、多器官功能衰竭，以及體內(nèi)代謝異常為特征的臨床綜合征，是患者死亡率增加的主要原因。Fujitsuka 等［4］報道，日本漢方六君子湯能改善厭食癥、胃腸動力障礙、肌肉萎縮、焦慮，延長動物和患者生存期，可用于治療癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征；給AH?130 荷瘤大鼠每天腹腔注射（D?Lys30） ?GHRP?6 （ghrelin 受體拮抗劑，4 mmol／kg） 后可降低中位存活期，表明生長素釋放肽信號傳導(dǎo)在癌癥厭食惡病質(zhì)中的重要性，而每天口服該方（250、500 mg／kg）、蒼術(shù)素（1 mg／kg） 后中位存活期顯著增加；該方對CT?26 結(jié)腸癌小鼠的存活率也表現(xiàn)出積極的影響；腹腔注射順鉑（1 mg／kg）可提高荷瘤大鼠的存活率，27 只大鼠中有6 只存活至實驗期結(jié)束，而給予該方后能延長存活期；方中活性成分蒼術(shù)素和橙皮苷能增強(qiáng)受體信號和刺激ghrelin 分泌，延長荷瘤大鼠的生存期。

2.3 增加食道黏膜上皮細(xì)胞屏障功能而治療反流性食管炎 Miwa等［5］發(fā)現(xiàn)，日本漢方六君子湯可增加食管黏膜的屏障功能，可能影響發(fā)炎組織中緊密連接蛋白的位置，使食管黏膜屏障作用更強(qiáng)。自主運動是反流性食管炎誘導(dǎo)的腹部消化不良的指標(biāo)，可通過紅外傳感器監(jiān)測，而日本漢方六君子湯能增加在反流性食管炎模型大鼠中的自主運動水平，可能是因為該方通過改善食管黏膜屏障功能而改善癥狀，由此推測其作用可能為胃腸內(nèi)容物及消化液中胃酸、蛋白酶、胰酶、膽鹽等成分進(jìn)入食管而反復(fù)刺激，引起黏膜中緊密連接蛋白水平的變化，從而損害其屏障功能，導(dǎo)致胃食管反流相關(guān)癥狀。日本漢方六君子湯可通過促進(jìn)緊密連接的形成來改善食道黏膜屏障功能，防止胃酸擴(kuò)散進(jìn)入組織，食管上皮細(xì)胞間隙增寬被認(rèn)為是胃食管返流癥診斷的客觀結(jié)構(gòu)指標(biāo)，而該方能縮小食管上皮細(xì)胞間隙，改善大鼠反流性食管炎，可能通過減少胃酸通過受損的上皮擴(kuò)散來抑制瞬時受體的激活如香草素受體1 （TRPV?1）。

此外，日本漢方六君子湯還有其他藥理作用，包括減少遠(yuǎn)端食管酸暴露、加速胃排空或促進(jìn)適應(yīng)性放松，可能也有助于改善反流性食管炎。

3 臨床研究

3.1 癌癥化療藥物引起的胃腸道反應(yīng) 鉑類藥物是治療肺癌的重要化療藥物，可引起惡心嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，盡管目前相關(guān)預(yù)防措施有一些進(jìn)展，但對遲發(fā)性癥狀的效果不佳。日本漢方六君子湯常用于改善惡心嘔吐誘導(dǎo)的厭食癥，能增加血漿?；痝hrelin 水平，緩解肺癌患者化療引發(fā)的惡心嘔吐。在一項前瞻性臨床研究中，Yoshiya 等［6］將40 名接受順鉑化療的肺癌患者隨機(jī)分為A 組［第1 療程服用日本漢方六君子湯（第1～14 天日服用量為7.5 g），第2療程不服用日本漢方六君子湯（對照組）］、或B 組［第1 療程不服用日本漢方六君子湯（對照組），第2 療程服用日本漢方六君子湯］，所有患者在第1 天給予順鉑，并結(jié)合5HT3、NK1 受體拮抗劑和類固醇進(jìn)行治療，將第1～2 療程第3～5 天中的平均食物攝入量與基線食物攝入量（第1天） 進(jìn)行比較，作為主要終點，并在第1、3、5 天空腹取血，ELISA 法檢測血漿酰化ghrelin 水平，作為次要終點，結(jié)果對照組食物攝入量的下降率顯著高于日本漢方六君子湯組（P＜0.05）；第1～3 天血漿酰化ghrelin 水平顯著下降（P＜0.01），第3～5 天顯著增加（P＜0.05），但對照組無顯著差異（P＞0.05）。

Ohnishi 等開展了一項40 例的Ⅱ期臨床研究，評估日本漢方六君子湯對順鉑和紫杉醇合用治療子宮頸癌或胃癌所致惡心嘔吐和厭食癥的療效，觀察組應(yīng)用該方和標(biāo)準(zhǔn)止吐藥（格拉司瓊、阿瑞吡坦、地塞米松），而對照組僅應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥，發(fā)現(xiàn)它能有效改善化療引起的惡心和嘔吐［7］。Shimizu 等［8］觀察了17 例用吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化患者的胃腸道反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)治療前2 周惡心嘔吐等癥狀非常嚴(yán)重，而日本漢方六君子湯可將上述不良反應(yīng)改善至應(yīng)用前水平。Matsumura 等［9］將日本漢方六君子湯（每天7.5 g） 給予21 名健康志愿者2 周，發(fā)現(xiàn)該方可增加血漿?；痝hrelin 水平，而且在給藥結(jié)束后其水平還能維持至少4 周。

3.2 功能性消化不良 功能性消化不良是指具有上腹痛、噯氣、惡心、嘔吐等癥狀，經(jīng)檢查排除器質(zhì)性疾病的臨床綜合征，其危害涉及影響進(jìn)食、消化、吸收，還可引起抑郁、焦慮等精神癥狀，該疾病無特效藥物，西醫(yī)主要是對癥治療，而日本漢方六君子湯被認(rèn)為能加速胃排空和減輕消化不良。Suzuki 等［10］開展了一項全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗，評估日本漢方六君子湯對247 名功能性消化不良患者的有效性和安全性，每天服用3 次該方或安慰劑共2.5 g，持續(xù)8 周，發(fā)現(xiàn)在第8 周方劑組響應(yīng)者多于安慰劑組，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；上腹部疼痛明顯改善（P＜0.05），餐后腹脹趨于改善（P＞0.05）；在幽門螺桿菌感染者中更有效，但在未感染者中效果較差；在幽門螺旋桿菌陽性患者中方劑組中血漿?；痝hrelin 水平得到改善；2 組均無嚴(yán)重不良事件。

Tominaga 等［11］開展了一項Ⅳ期、多中心隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗，觀察了日本漢方六君子湯對192 名功能性消化不良患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)該方能改善胃腸道癥狀和心理焦慮。Tatsuta 等［12］評估了日本漢方六君子湯對42 例慢性消化不良患者的療效，發(fā)現(xiàn)該方對胃排空具有促動力作用，可用于治療慢性消化不良。Miyaji 等［13］觀察了日本漢方六君子湯對15 例幽門螺桿菌陰性非潰瘍性消化不良患者胃排空、胃竇肌電的影響，發(fā)現(xiàn)該方在改善胃腸動力、上腹部癥狀方面有很好的療效。

3.3 胃食管反流病 Tominaga 等［14］觀察了217 例難治性非糜爛性胃食管反流病患者聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑和日本漢方六君子湯的臨床療效，將242 例患者隨機(jī)分配至雷貝拉唑（10 mg，每天1 次） 聯(lián)合六君子湯（7.5 g，每天3次） 組或安慰劑組（雷貝拉唑聯(lián)合安慰劑），連續(xù)給藥8周，通過胃食管反流病（FSSG） 癥狀的頻率范圍、胃腸道癥狀評定量表（GSRS）、健康調(diào)查簡表?8 （SF?8） 評估其癥狀和生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)治療4、8 周后2 組FSSG、SRS 評分改善無顯著差異（P＞0.05）；治療4 周后方劑組SF?8 心理情況總結(jié)（MCS） 評分顯著高于安慰劑組（P＜0.05）；治療8 周后體質(zhì)量指數(shù)低（＜22） 患者M(jìn)CS 評分的改善程度更明顯（P＜0.05），并明顯改善了女性、老年（≥65 歲）患者FSSG 的酸相關(guān)的運動障礙癥狀。

Tominaga 等［15］選擇了104 名質(zhì)子泵抑制劑（PPI） 難治性胃食管反流病（GERD） 患者，比較了日本漢方六君子湯與標(biāo)準(zhǔn)劑量雷貝拉唑聯(lián)合使用組、單用雙劑量雷貝拉唑組的療效，發(fā)現(xiàn)2 組均有顯著作用。

4 結(jié)語

六君子湯歷史悠久，沿用至今，日本學(xué)者通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)了其內(nèi)在作用機(jī)理，即黃酮可通過拮抗5?HT2B、5?HT2C 受體來抑制順鉑引起的ghrelin 水平降低，幫助恢復(fù)進(jìn)食，這也是該方走向世界、被西方認(rèn)可的關(guān)鍵一步。日本漢方六君子湯中活性成分蒼術(shù)素、橙皮苷還能增強(qiáng)受體信號，刺激ghrelin 分泌，從而改善厭食癥、胃腸動力障礙、肌肉萎縮、焦慮，可用于治療癌癥厭食惡病質(zhì)綜合征，延長癌癥患者生存期；全方還可改善食管黏膜屏障功能，通過影響發(fā)炎組織中緊密連接蛋白的位置來使食管黏膜屏障作用更強(qiáng)，從而治療反流性食管炎。同時作為日本漢方國際化的代表，目前六君子湯在日本幾十家機(jī)構(gòu)共同進(jìn)行藥理和臨床研究，可為中醫(yī)方劑的國際化及全球上市提供良好的思路，值得國內(nèi)學(xué)者借鑒。