百令膠囊輔助治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的Meta 分析

韓 迪 徐 泳 馮凡超 王志超 顧 誠 彭文潘 何海浪 周賢梅

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院， 江蘇南京210029）

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的進(jìn)行性氣道、肺泡、微血管炎癥性疾病，全球每年約有300 萬患者死亡，預(yù)計(jì)2020 年將成為全球第三大致死疾?。??2］，其臨床表現(xiàn)主要是肺內(nèi)通氣和換氣功能的障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血氧癥和高碳酸血癥，最終發(fā)展為呼吸衰竭，危及生命［3］，病程包括急性加重期、穩(wěn)定期2 個(gè)階段，預(yù)防患者急性發(fā)作已成為重要組成部分［4］。目前，該疾病穩(wěn)定期的治療手段主要是支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑與氧療等聯(lián)合應(yīng)用，雖能明顯緩解癥狀，但仍存在一些不足，而聯(lián)用中醫(yī)藥具有個(gè)體化、效果持久、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢［5］。

百令膠囊是從青海新鮮冬蟲夏草中分離得到的無性世代—中華束絲孢菌種經(jīng)液體發(fā)酵精制而成的膠囊［6］?，F(xiàn)代研究表明，人工發(fā)酵蟲草菌絲體干粉的化學(xué)成分、藥理作用與天然冬蟲夏草基本一致，具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌、抗炎等功效，并對肺、腎、心、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有臨床保護(hù)作用，故該制劑在臨床上得以廣泛應(yīng)用［7?10］。

目前，能證實(shí)百令膠囊聯(lián)合西藥在治療慢性阻塞性肺疾病時(shí)可達(dá)到增效減毒作用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)不斷增多，但近5 年來未有新的系統(tǒng)評價(jià)。因此，本研究采用Meta 分析系統(tǒng)評價(jià)相關(guān)療效及不良反應(yīng)，以期為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索CNKI、維普、萬方、CBM、PubMed、EMBase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限2015 年6 月至2019 年6 月。中文檢索詞為“百令膠囊and 西藥and 慢性阻塞性肺疾病”，英文檢索詞為“Bailing Capsules OR Corbrin Capsules AND Chronic Obstructive Pulmonary Disease”。

1.2 文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 研究類型，公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種限定為中文或英文；（2） 研究對象，符合世界衛(wèi)生組織（WHO） 制定的慢性阻塞性肺疾病全球指南，或中華醫(yī)學(xué)會慢性阻塞性肺疾病診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，排除其他肺疾病引起的肺功能下降、4 周內(nèi)有急性發(fā)作、不愿意配合、完全不能交流的患者；（3） 干預(yù)措施，對照組給予西藥，試驗(yàn)組給予百令膠囊聯(lián)合西藥；（4）結(jié)局指標(biāo)，以肺功能、免疫功能和1 年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)為主要療效結(jié)局指標(biāo)，動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒀逖装Y因子水平、SGRQ 評分、6 min 步行距離、總有效率為次要療效結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照試驗(yàn)；②重復(fù)發(fā)表的學(xué)術(shù)論文或會議文章，或與學(xué)位論文重復(fù)的期刊論文；③病程不是慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的臨床報(bào)道；④診斷、療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的臨床報(bào)道。

1.3 資料提取 將文獻(xiàn)進(jìn)行整理匯總，由2 名研究人員獨(dú)立提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第3 名研究人員協(xié)助解決。提取資料包括題目、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源、研究對象一般情況、受試對象基線資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 按照Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估法，對研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，包括隨機(jī)方案、隱蔽分組、對患者與醫(yī)生實(shí)施盲法、對結(jié)果評價(jià)實(shí)施盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚7 個(gè)維度，并明確文獻(xiàn)偏倚情況與結(jié)果可靠性。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 通過RevMan 5.3 軟件進(jìn)行處理，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（RR） 表示，連續(xù)變量采用平均差值（MD） 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。研究數(shù)據(jù)均采用相對危險(xiǎn)度（RR） 及95%置信區(qū)間（95%CI） 作為效應(yīng)指標(biāo)；通過I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%則采用固定效應(yīng)模型，若I2≥50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；通過森林圖、漏斗圖來分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 共檢索出238 篇文獻(xiàn)，通過排除重復(fù)者，閱讀標(biāo)題、摘要、全文，結(jié)合“1.2” 項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)，最終納入29 篇。流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 納入研究一般特征 所有文獻(xiàn)均為中文文章，發(fā)表年限2015 至2019 年，療程1～12 個(gè)月，試驗(yàn)組為百令膠囊聯(lián)合西藥，對照組為單用西藥；包含2 714例患者，試驗(yàn)組1 382 例，對照組1 332 例，基線水平均有可比性；有4 篇未提及平均年齡、病程，有6 篇未提及平均病程。具體見表1。

表1 納入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

表1 納入研究一般特征（）Tab.1 General characteristics of included studies （）

注：①為肺功能，②為總有效率，③為6 min 步行距離，④為圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分，⑤為免疫功能，⑥為炎癥因子，⑦為1 年內(nèi)急性加重次數(shù)，⑧為血?dú)夥治?，⑨為抗氧化能力?/p>

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 研究均在國內(nèi)進(jìn)行。26篇文獻(xiàn)明確采用隨機(jī)數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”；2 篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)字樣［32，36］，但未說明具體隨機(jī)方法，評為“不清楚”；1 篇文獻(xiàn)使用錯(cuò)誤的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法［11］，如門診號、入院時(shí)間，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”；所有文獻(xiàn)均無法判斷是否使用分配隱藏，評為“不清楚”；均未提及使用盲法，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”；均未提到脫落受試者，結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”；均無法判斷其他偏倚來源，評為“不清楚”，見圖2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 肺功能 25 篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺功能［11?14，16?26，29，31?39］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝84%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗(yàn)組改善肺功能作用更明顯［SMD ＝0.90，95% CI（0.75，1.04），P＜0.000 01］；試驗(yàn)組FVC ［SMD ＝0.77，95%CI （0.51，1.03），P＜0.000 01］、FEV1［SMD ＝ 1.02，95% CI （0.75，1.29 ），P＜0.000 01］、FEV1% ［SMD ＝ 0.80，95% CI（0.55，1.04），P＜0.000 01］、FEV1／FVC%［SMD＝0.92，95%CI （0.63，1.20），P＜0.000 01］均高于對照組，見圖3。

圖2 納入研究質(zhì)量評價(jià)Fig.2 Quality evaluation of included studies

圖3 肺功能Meta 分析Fig.3 Meta?analysis of pulmonary functions

2.4.2 免疫功能 9 篇文獻(xiàn)報(bào)道免疫功能［13，15，18?19，24?25，30，34?35］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗(yàn)組改善免疫功能作用更明顯 ［MD ＝1.28，95%CI （0.97，1.58），P＜0.000 01］；試驗(yàn)組CD3＋［MD＝7.04，95%CI （3.87，10.21），P＜0.000 1］、CD4＋［MD ＝4.46，95% CI （2.47，6.45），P＝0.000 6］、Th17 ［MD ＝0.97，95% CI （0.34，1.60），P＝0.002］、CD4＋／CD8＋［MD＝0.32，95%CI （0.09，0.55），P＝0.006］ 均高于對照組，見圖4。

圖4 免疫功能Meta 分析Fig.4 Meta?analysis of immune functions

2.4.3 1 年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù) 5 篇文獻(xiàn)報(bào)道了1 年內(nèi)急性加重次數(shù)［16，26，28，36?37］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組該指標(biāo)少于對照組［MD ＝-1.42，95% CI（-2.12，-0.72），P＜0.000 01］，見圖5。

2.4.4 6 min 步行距離 6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了6 min 步行距離［16，20，26，33，37?38］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組該指標(biāo)長于對照組 ［MD ＝78.12，95% CI （32.62，123.61），P＝0.000 8］，見圖6。

2.4.5 SGRQ 評分 7 篇文獻(xiàn)報(bào)道SGRQ 評分［12，14，16，25，27，29，35］，存在異質(zhì)性 （P＝0.02，I2＝60%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組該指標(biāo)低于對照組 ［MD ＝5.25，95% CI （-5.98，-4.52），P＜0.000 01］，見圖7。

圖7 SGRQ 評分Meta 分析Fig.7 Meta?analysis of SGRQ scores

2.4.6 總有效率 10 篇文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率［11，16?18，21，28?29，32，34?35］，不存在異質(zhì)性 （P＝0.98，I2＝0），故采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組該指標(biāo)高于對照組 ［RR ＝1.22，95% CI （1.15，1，30），P＜0.000 01］，見圖8。

圖8 總有效率Meta 分析Fig.8 Meta?analysis of total effective rates

2.4.7 血?dú)夥治?5 篇文獻(xiàn)報(bào)道了血?dú)夥治觯?1，20，24?25，39］，存在異質(zhì)性 （P＝0.003，I2＝81%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組PaO2高于對照組 ［MD ＝6.41，95% CI （4.09，8.72），P＜0.000 01］，PaCO2更低［MD ＝-6.73，95% CI（-8.34，-5.11），P＜0.000 01］，見圖9。

圖9 血?dú)夥治鯩eta 分析Fig.9 Meta?analysis of blood gas analyses

2.4.8 炎癥因子 4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了炎癥因子［23，27，30，34］，存在異質(zhì)性 （P＜0.000 01，I2＝94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。與對照組比較，試驗(yàn)組炎癥因子改善程度更明顯［MD ＝-1.83，95%CI （-2.53，-1.13），P＜0.000 01］；試驗(yàn)組TGF?β［MD ＝ -2.38，95% CI （-3.68，-1.07），P＜0.000 01］、MMP?9 ［MD ＝ -1.30，95% CI（-1.74，-0.87），P＜0.000 01］ 水平低于對照組，見圖10。

圖10 炎癥因子Meta 分析Fig.10 Meta?analysis of inflammatory factors

2.4.9 抗氧化能力 3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了抗氧化能力［14，17，30］，存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組SOD 水平低于對照組 ［MD ＝ 16.98，95% CI （6.39，27.57 ），P＜0.000 01］，MDA 水平更高［MD ＝-1.32，95%CI （-2.04，-0.60），P＝0.000 3］，見圖11。

圖11 抗氧化能力Meta 分析Fig.11 Meta?analysis of anti?oxidant capacities

2.4.10 發(fā)表偏倚 以肺功能、總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果見圖12。由此可知，肺功能數(shù)據(jù)對應(yīng)的點(diǎn)有一些超出95%可信區(qū)間內(nèi)，個(gè)別向四周分散，分布不均，可能存在發(fā)表偏倚；總有效率數(shù)據(jù)對應(yīng)的點(diǎn)均在漏斗圖中部，基本呈對稱分布，可能不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的防治措施主要是吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑［40］，前者可直接作用于氣道，有效阻斷炎癥介質(zhì)釋放，控制炎性細(xì)胞浸潤，減少分泌物滲出，使氣道反應(yīng)性降低，支氣管舒張［41］；后者能舒張支氣道平滑肌，增強(qiáng)纖毛上皮清除能力，降低血管通透性，減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，同時(shí)增強(qiáng)吸入性糖皮質(zhì)激素的抗炎作用［42］，但只能改善臨床癥狀，并不能阻止肺功能進(jìn)一步下降，而且在早期預(yù)防、穩(wěn)定期病情控制等方面還存在不足。

圖12 發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.12 Funnel plots for publication biases

近年來，大量學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合中醫(yī)藥治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病時(shí)，可提高臨床療效，緩解癥狀，減少急性發(fā)作次數(shù)，改善生活質(zhì)量［43］。百令膠囊被《中國藥典》 收載，具有補(bǔ)肺腎、益精氣、止咳化痰作用［44］，能清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化損傷，進(jìn)而松弛平滑肌緊張狀態(tài)，改善通氣換氣，提高生存質(zhì)量［45］。吳海龍［14］發(fā)現(xiàn)，百令膠囊能提高FVC、FEV1、FEV1／FVC，增強(qiáng)肺功能，并可有效降低IL?6、IL?8 等炎癥介質(zhì)表達(dá)；鄭石洲等［34］報(bào)道，百令膠囊可降低TGF?β、MMP?9 水平，減輕炎癥反應(yīng)，激活T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等，提高細(xì)胞吞噬能力，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能［46］；吳國斌等［13］研究表明，百令膠囊能使免疫因子水平明顯升高，從而改善免疫功能。

Meta 分析結(jié)果顯示，百令膠囊聯(lián)合西藥時(shí)能改善穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、免疫功能、生活質(zhì)量，延長6 min 步行距離，提高運(yùn)動(dòng)耐力，減少急性發(fā)作次數(shù)，降低炎癥因子，緩解呼吸困難；在安全性方面，只有4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、咽部不適、腹脹、惡心、嘔吐等，但均為輕度，可自行緩解。

但本研究仍存在一些局限性，具體為（1） 所納入文獻(xiàn)均未提及設(shè)置盲法或分配隱藏等方法；（2） 所納入文獻(xiàn)均在國內(nèi)進(jìn)行；（3） 所納入文獻(xiàn)只有4 篇提及不良反應(yīng)；（4） 所納入文獻(xiàn)療程不同。因此，建議臨床研究需要參考國外高質(zhì)量研究設(shè)計(jì)，采用雙盲法及分配隱藏，及時(shí)對研究中失訪或退出的病例進(jìn)行分析，從而降低方法學(xué)異質(zhì)性與報(bào)告偏倚，進(jìn)一步提高循證醫(yī)學(xué)的研究質(zhì)量；由于所納研究療程長短不一，使用劑量也不盡相同，并且缺少對不良反應(yīng)的觀察，故應(yīng)納入不良反應(yīng)、使用時(shí)間、使用劑量等指標(biāo)，以獲取更確切的相關(guān)資料，為臨床應(yīng)用提供更全面的依據(jù)。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合西藥對穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效顯著，安全性較高。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量限制，今后仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)作進(jìn)一步驗(yàn)證。