兒童小腦性緘默綜合征臨床特點(diǎn)

楊偉 葛明 孫駭浪 冀園琦 王瑞 楊溪洋 張?zhí)炖?張嘉盈

小腦性緘默綜合征 （cerebellar mutism syndrome，CMS）主要見于兒童后顱窩腫瘤術(shù)后，以術(shù)后遲發(fā)的一過性語言功能損害為主要臨床特征，可伴有運(yùn)動(dòng)障礙，情緒改變以及智力損害。小腦性緘默綜合征患兒的臨床表現(xiàn)不同個(gè)體間差異很大，目前仍缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)。在2016年冰島國(guó)際共識(shí)會(huì)議中[1]，CMS被定義為兒童小腦或者四腦室腫瘤切除術(shù)后出現(xiàn)的以遲發(fā)性緘默或者言語減少、情緒不穩(wěn)定為特征，可伴有肌張力低下、吞咽困難、小腦運(yùn)動(dòng)障礙綜合征（共濟(jì)失調(diào)、震顫）、小腦認(rèn)知情感障礙綜合征（執(zhí)行功能障礙、淡漠、行為失控）、腦干功能障礙（尿便失禁、偏癱）的臨床綜合征。國(guó)內(nèi)有關(guān)小腦性緘默綜合征臨床表現(xiàn)研究較少，尤其缺乏對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能和吞咽功能的定量評(píng)價(jià)，本文采用病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，通過比較緘默組和非緘默組患兒，揭示CMS患兒在緘默潛伏期、緘默持續(xù)時(shí)間、肌張力、運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽障礙方面的特點(diǎn)，并探討與緘默持續(xù)時(shí)間相關(guān)的因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡0～18歲；②診斷為后顱窩腫瘤；③行后顱窩腫瘤切除術(shù)；④同意并完成問卷隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前尚未建立語言功能者；②非首次手術(shù)者；③合并其他影響患兒智力以及語言功能疾患者。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，2015年至2019年間我院神經(jīng)外科共有91例后顱窩腫瘤患兒納入研究，根據(jù)術(shù)后是否診斷為小腦性緘默綜合征分為緘默組（41例）和非緘默組（50例）。小腦性緘默綜合征以2016年冰島會(huì)議共識(shí)為依據(jù)，根據(jù)病歷記錄和隨訪情況對(duì)患兒進(jìn)行分組。

1.2 研究方法 收集患者性別、年齡、影像、手術(shù)及隨訪資料。患兒術(shù)前均行頭部MR檢查。根據(jù)MR影像表現(xiàn)，將腫瘤的質(zhì)地分為囊性和實(shí)性。根據(jù)腫瘤在小腦的位置，將腫瘤的位置分為位于中線和小腦半球?；純壕心[瘤切除治療，手術(shù)入路主要采用后正中入路或者旁正中入路，術(shù)后標(biāo)本送病理檢查。

術(shù)后對(duì)患兒父母進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括術(shù)后緘默持續(xù)時(shí)間、手術(shù)后1周內(nèi)的術(shù)后肌張力評(píng)估、肌張力障礙持續(xù)時(shí)間、吞咽功能評(píng)估，以及隨訪時(shí)的ECOG評(píng)分。緘默持續(xù)時(shí)間定義為患兒自緘默開始至開始講話的時(shí)間間隔。結(jié)合既往文獻(xiàn)和臨床觀察，患兒術(shù)后1周內(nèi)肌張力評(píng)分如下[2]：1分，四肢癱軟在床，不能或者極少主動(dòng)活動(dòng)，無法坐或者站立；2分，四肢力量差，但能夠主動(dòng)活動(dòng)，且經(jīng)輔助可坐起或者站立；3分，四肢力量稍差，可以獨(dú)自坐起或者站立；4分，四肢活動(dòng)良好，可以獨(dú)自站立或者行走。肌張力障礙持續(xù)時(shí)間：患兒術(shù)后低肌張力狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間。吞咽功能評(píng)估采用腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中的吞咽困難評(píng)價(jià)亞量表[3]：0分，無異常；1分，有一定的困難，吃飯或者喝水緩慢，喝水停頓比通常次數(shù)要多；2分，進(jìn)食明顯緩慢，需要避免一些食物或者流食；3分，僅能吞咽一種特殊的飲食，如單一的或者絞碎的食物；4分，不能吞咽，必須使用鼻飼管。ECOG評(píng)分[4]：1分，活動(dòng)能力完全正常，與發(fā)病前無明顯差異；2分，能自由走動(dòng)以及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)，不能從事重體力活動(dòng)；3分，能自由活動(dòng)及生活自理，但喪失工作能力，日漸大于一般時(shí)間可起床活動(dòng)；4分，生活僅部分自理，日間一半以上時(shí)間乘坐輪椅或者臥床；5分，臥床不起，生活不能自理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布變量采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組比較采用曼-惠特尼檢驗(yàn)。分類變量用頻數(shù)及百分率表示，兩組間比較采用檢驗(yàn)，關(guān)聯(lián)性分析采用Pearson相關(guān)分析。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 91例納入研究，緘默組41例，男33例，女8例，年齡為（5.76±3.11）歲。非緘默組50例，男28例，女22例，年齡（5.40±3.45）歲，兩組年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=0.646，P＞0.05）,緘默組男性占比明顯高于非緘默組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（=6.113，P=0.013）。

緘默組髓母細(xì)胞瘤24例，間變室管膜瘤6例，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤4例，彌漫中線膠質(zhì)瘤3例，室管膜母細(xì)胞瘤1例，AT/RT 2例，脈絡(luò)叢乳頭狀瘤1例；腫瘤位于中線者32例，位于小腦半球者9例，實(shí)性腫瘤29例，囊性腫瘤12例。非緘默組髓母細(xì)胞瘤21例，星形細(xì)胞瘤18例，室管膜瘤/間變室管膜瘤4例，節(jié)細(xì)胞瘤膠質(zhì)瘤3例，其他類型4例；腫瘤位于中線者29例，位于小腦半球者21例，實(shí)性腫瘤27例，囊性23例。緘默組腫瘤位于中線者比例高于非緘默組 （=4.098，P=0.043），見表 1。

表1 一般資料比較

2.2 緘默發(fā)生的時(shí)間特點(diǎn) 41名緘默組患兒中，22例 （53.7%）患兒在術(shù)后立即發(fā)生了緘默，15例（36.6%）患兒在術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)了緘默，僅4例（9.8%）患兒在術(shù)后3 d后出現(xiàn)，緘默潛伏期為0（0，3） d。

14例（34.1%）患兒緘默持續(xù)時(shí)間為1～4周，15例 （36.6%）患兒緘默持續(xù)時(shí)間為5～12周，12例（29.3%）患兒緘默持續(xù)時(shí)間大于12周。緘默持續(xù)時(shí)間為 42（28，87） d。

2.3 肌張力評(píng)估 在術(shù)后1周內(nèi)，緘默組共有38例完成評(píng)估，28例（73.7%）患兒在術(shù)后表現(xiàn)為四肢癱軟在床，喪失行動(dòng)能力；9例（23.7%）患兒在術(shù)后行動(dòng)能力受損，需要輔助才能夠坐起或者站立。非緘默組 （共45例完整數(shù)據(jù)）僅有16例（35.6%）患兒運(yùn)動(dòng)功能有不同程度損害。緘默組和非緘默組評(píng)分分別為 1（1，2）和 4（3，4），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=90.000，P＜0.001）。

緘默組患兒（共32例完整數(shù)據(jù)）低張力持續(xù)時(shí)間 51（42，120） d，6 例（18.8%）在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，16例（50.0%）為術(shù)后1～3個(gè)月；10例（31.3%）大于3個(gè)月。

2.4 ECOG評(píng)分 緘默組和非緘默組分別27例、26例完成ECOG評(píng)分，兩組評(píng)估平均時(shí)點(diǎn)分別為距離手術(shù)日（646.5±439.9）d(43～1401d)和（356.5±373.1）d（46～1331 d）。緘默組 ECOG 評(píng)分 3（2，4），非緘默組 1（1，4），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=100.000，P＜0.001）。

2.5 口咽功能評(píng)估 緘默組37例患兒中，86.5%（32例）患兒口咽功能受到影響，其中35.1%的患兒損害嚴(yán)重，需要依靠鼻飼管進(jìn)食。非緘默組患兒中僅有13.3%的患兒口咽功能輕微受損。兩組吞咽困難評(píng)分分別為 2（1，4）和 0（0，0），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=175.500，P＜0.001）。

2.6 與緘默持續(xù)時(shí)間相關(guān)的因素分析 Pearson相關(guān)分析顯示緘默持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.47，P＜0.05）。年齡（r=0.20，P＞0.05）、緘默潛伏期（r=-0.13，P＞0.05）和緘默持續(xù)時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。

3 討論

小腦性緘默綜合征的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)。不同患兒的緘默潛伏期、緘默持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)功能損害、吞咽功能障礙持續(xù)時(shí)間以及程度不同。國(guó)內(nèi)對(duì)CMS的報(bào)道主要在于緘默的描述，而忽略了其他方面的臨床表現(xiàn)。本研究采用病例對(duì)照研究對(duì)北京兒童醫(yī)院CMS和非CMS患兒觀察隨訪來刻畫CMS的臨床特征。

緘默的潛伏期和持續(xù)時(shí)間呈現(xiàn)一定的規(guī)律。緘默的潛伏期0～14 d不等，多數(shù)患者在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生。本研究中22例（53.7%）CMS患兒在術(shù)后即發(fā)生了緘默，15例在術(shù)后3 d內(nèi)出現(xiàn)緘默，1例患兒在術(shù)后7 d緘默，1例患兒在術(shù)后14 d后出現(xiàn)緘默。緘默持續(xù)時(shí)間7 d至1年。14例（34.1%）患兒在術(shù)后4周內(nèi)從緘默中恢復(fù)，開始講話；29例（70.7%）在術(shù)后12周內(nèi)開始講話，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[5]。所有患兒緘默恢復(fù)的過程都是逐漸改變的，且伴有音調(diào)以及音量控制不協(xié)調(diào)、語速減慢等表現(xiàn)，其中最常見的是語速緩慢[6]。在臨床工作中面對(duì)缺乏合作的患兒群體，進(jìn)行語言功能判斷時(shí)需要結(jié)合患兒父母的報(bào)告，極短時(shí)間的緘默有可能是患兒不配合而出現(xiàn)誤判的緘默。

本研究發(fā)現(xiàn)CMS患兒往往伴有更加顯著的神經(jīng)功能損害。緘默組患兒與非緘默組相比，肌張力降低、運(yùn)動(dòng)功能障礙、吞咽障礙方面的神經(jīng)功能缺損更加嚴(yán)重，與HARTLEY等[7]研究結(jié)果相似。緘默組中18.8%的患兒在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)低張力明顯改善；50.0%的患兒在術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)改善；31.3%的患兒改善的時(shí)間超過3個(gè)月，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道[2]。吞咽困難早在DALY[8]對(duì)小腦性緘默綜合征的病例報(bào)道中就有描述，但并未引起研究者的重視。本研究中緘默組與非緘默組患兒相比，吞咽功能障礙更加顯著。

小腦性緘默綜合征患兒的緘默持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一，本組研究發(fā)現(xiàn)患兒緘默持續(xù)時(shí)間與低張力狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，強(qiáng)度中等，與年齡、緘默潛伏期無關(guān)。然而，在CATSMAN等[6]的數(shù)據(jù)中年齡越大，緘默持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。既往也有觀點(diǎn)認(rèn)為緘默潛伏期越長(zhǎng)，緘默時(shí)間越短，與本組結(jié)果不一致?？赡芘c樣本選擇的有關(guān)，與緘默時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān)的因素還需要更多研究探討。

基于本組研究中緘默的持續(xù)時(shí)間與低張力的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，我們推測(cè)患兒發(fā)生肌張力損害和緘默的病理生理機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)。已有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤的病理類型（髓母細(xì)胞瘤）、腫瘤的位置與后顱窩腫瘤術(shù)后患兒運(yùn)動(dòng)功能損害相關(guān)[7]，這也與緘默發(fā)生的危險(xiǎn)因素結(jié)果相似[9]；小腦深部核團(tuán)被認(rèn)為與非手術(shù)性共濟(jì)失調(diào)[10]和小腦性緘默綜合征相關(guān)[11-12]，均提示運(yùn)動(dòng)功能損害和緘默的病理生理機(jī)制可能如出一轍。

本組研究表明緘默組男性比例明顯大于女性，且與非緘默組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外相關(guān)研究也表明緘默組男性比例高于女性（67%[13]，63%[2]，77%[14]），但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傮w來看，緘默人群中，男性占比高于女性，提示男性更容易發(fā)生緘默。此外，與非緘默組相比，緘默組腫瘤位于中線占比高，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道[15]，病理類型和腫瘤質(zhì)地?zé)o顯著差異。

總的來講，大多數(shù)緘默沒有潛伏期。緘默持續(xù)時(shí)間與運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)時(shí)間成正相關(guān)，與年齡、緘默潛伏期無關(guān)，且緘默患兒往往伴有更加顯著的神經(jīng)功能損害。