慢性精神分裂癥患者關(guān)聯(lián)性負(fù)變波幅與認(rèn)知功能的關(guān)系☆

蔣凱 王丹 陳敏 翟金國郭馨心

事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）可以反映大腦認(rèn)知過程中的各種思維活動[1]。其中事件相關(guān)電位關(guān)聯(lián)性負(fù)變（contingent negative variation，CNV）與動作準(zhǔn)備、注意期待等認(rèn)知功能密切相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者同健康受試者相比，CNV波幅降低[3-4]。認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)治療研究（cognitive neuroscience therapy research，CNTRICS）推薦點模式期望（dot pattern expectancy，DPX）任務(wù)為衡量目標(biāo)維持能力的新工具[5-6]。DPX是一個連續(xù)性任務(wù)，可分析被試對上下文信息處理的敏感程度[7]。本研究利用DPX任務(wù)誘發(fā)CNV波，分析CNV波幅與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為評價認(rèn)知功能受損程度、評估藥物療效評價等方面提供客觀可靠的神經(jīng)電生理指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2018年10月至2019年4月在濟寧市精神病防治院住院治療的慢性精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合 《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②18～45歲，發(fā)病年齡＞18周歲；③病程＞2年；④漢族，右利手；⑤小學(xué)及以上文化水平，成人韋氏智力量表測評顯示智力正常；⑥視力或矯正視力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾患腦器質(zhì)性疾病、腦外傷或其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②有毒品、酒精或其它藥物濫用史；③有其他原因引起的繼發(fā)性精神病性癥狀者；④有無抽搐電休克治療史。共收集35例慢性精神分裂癥患者，由于腦電數(shù)據(jù)不佳剔除6例，實際完成29例。

對照組來自2018年10月至2019年4月本單位職工及職工家屬。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無精神疾病史及家族史；②近期沒有遭遇重大生活事件，近2周未服用藥物或酒精；③18～45歲；④漢族，右利手；⑤小學(xué)及以上文化水平，成人韋氏智力量表測評顯示智力正常；⑥視力或矯正視力正常。排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。共收集32名對照，由于腦電數(shù)據(jù)不佳剔除2名，實際完成30名。

1.2 研究方法

1.2.1 ERP任務(wù)范式 DPX任務(wù)范式的線索刺激分為目標(biāo)線索刺激A（cueA）和非目標(biāo)線索刺激 B（cueB），線索刺激A、B誘發(fā)的CNV波幅分別為CNVA、CNVB。DPX任務(wù)范式的探針刺激分為目標(biāo)探針刺激X（probeX）和非目標(biāo)探針刺激Y（probeY）。線索刺激A后出現(xiàn)探針X時（AX條件，占70%），被試做出目標(biāo)反應(yīng)（在鍵盤上按數(shù)字“8”），對所有其他條件（AY，占 12.5%；BX，占 12.5%；BY，占 5%）做出非目標(biāo)反應(yīng)（在鍵盤上按數(shù)字“9”）[8-9]。共240個試次分4部分完成。每個試次從持續(xù)350 ms的固定標(biāo)志“+”開始，然后是持續(xù)1000 ms的線索刺激，接著是持續(xù)2000 ms的空白延遲，最后是持續(xù)500 ms的探針刺激。每個試次之間有 1600～1650 ms的白間隔屏幕[10]。

1.2.2 ERP數(shù)據(jù)采集 在被試進行DPX的同時采集腦電圖（electroencephalogram，EEG）。使用 64電極腦電圖，標(biāo)準(zhǔn)10-20 系統(tǒng)（德國 Gilching，BEAD），帶通率 0.01～100 Hz，500 Hz采樣率。雙側(cè)乳突為參考電極，左眼上下方貼電極記錄垂直眼電圖（EOGS），雙眼外冠處貼電極記錄水平眼電圖（HEOG）作為基線。各電極阻抗維持在5 kΩ以下。

1.2.3 ERP數(shù)據(jù)處理 使用Curry 7s分析軟件對線索階段和探針階段的ERPs分別進行離線分析。以全腦64電極的平均值為參考。預(yù)處理包括0.01～30 Hz范圍濾波，眼動校正，截取CNV波分析的時間窗為線索刺激呈現(xiàn)前200 ms至線索刺激呈現(xiàn)后3000 ms?；€設(shè)置為線索刺激呈現(xiàn)前200 ms的CNV波幅平均值，對預(yù)處理后的可用波幅進行疊加平均。根據(jù)CNV產(chǎn)生的時間，把時間窗定為線索刺激呈現(xiàn)后 2750～3000 ms，參考以往研究[10]取 CP3、CPZ、CP4電極的CNVA、CNVB波幅，然后計算其差異波CNVB-A（用CNVB減去 CNVA）。

1.2.4 認(rèn)知功能評定 評估認(rèn)知功能采用MATRICS成套公認(rèn)神經(jīng)認(rèn)知功能測驗 （MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）（中文版）。本研究選擇連線測驗（trail making test，TMT）、符號編碼測驗 （brief assessment of cognition in schizophrenia：symbol coding，BACS SC）、持續(xù)操作測驗（continuous performance test-identical Pairs，CPT-IP）這3項反映注意維持能力較好的檢測項目進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進行分析。兩組年齡、MCCB結(jié)果等比較用獨立樣本t檢驗，性別等比較采用檢驗，兩組之間CNVA波幅、CNVB波幅、CNVB-A波幅比較采用重復(fù)測量方差分析，分組作為組間因素，3個電極作為組內(nèi)因素。研究組腦電數(shù)據(jù)與認(rèn)知功能相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究組和對照組年齡（t=0.365,P=0.142）、性別（=0.153，P=0.696）、婚姻狀況（=0.017，P=0.896）、受教育年限（t=-1.154,P=0.268）、智力量表評分（t=-1.173,P=0.389）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 認(rèn)知功能 研究組持續(xù)操作 2D （t=-6.612，P＜0.001）、持續(xù)操作 3D（t=-5.519，P＜0.001）、持續(xù)操作 4D（t=-4.999，P＜0.001）、持續(xù)均數(shù)（t=-6.944，P＜0.001）、連線測試（t=-4.410，P＜0.001）、符號編碼（t=-7.389，P＜0.001）測驗得分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 CNV波幅 兩組 CNVA、CNVB、CNVB-A波幅分組效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），電極主效應(yīng)均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），電極與分組無交互作用（P＞0.05）。

2.4 研究組腦電波幅與認(rèn)知功能相關(guān)性分析 研究組CPZ位點的CNVA波幅與持續(xù)操作2D得分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.388，P=0.034），CNVB波幅與連線測試得分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.425，P=0.008）。CP3、CP4、CPZ位點CNV波幅與認(rèn)知功能各測驗均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

本研究顯示，慢性精神分裂癥患者認(rèn)知功能各項得分均差于對照組，提示其存在認(rèn)知功能損害。陳大春等[11]、周亞楠等[12]研究均發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損。ALBUS等[13]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者即使在疾病的穩(wěn)定期，認(rèn)知功能損害也持續(xù)存在。本研究結(jié)果與以上研究基本一致，說明慢性精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損。

本研究未發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者CNV波幅與對照組有明顯差異。LI等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神分裂癥患者同健康受試者相比，CNV波幅降低。而KIRENSKAYA等[5]比較慢性和首發(fā)精神分裂癥患者事件相關(guān)電位CNV，只有慢性精神分裂癥患者的額葉CNV波幅明顯下降。本研究與既往關(guān)于精神分裂癥患者CNV波幅的研究結(jié)果不一致，分析原因可能有：①不能排除腦電波幅受藥物的影響，既往研究發(fā)現(xiàn)CNV波幅會受具有抗膽堿能作用的抗精神病藥影響[15]；②有研究指出CNV波幅是精神分裂癥的狀態(tài)性指標(biāo)，其波幅會隨著患者病情的好轉(zhuǎn)而升高[16]；③研究選取的電極位點不同，精神分裂癥患者額葉大腦體積改變及神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是重要的病理生理基礎(chǔ)[17]，POPPE等[18]研究指出大腦背外側(cè)前額葉受損時，DPX任務(wù)范式誘發(fā)的CNV波幅降低。分析這些原因，提示以后研究需要對更多的電極進行分析，位于額葉的電極可能更具有研究價值，同時以后的研究設(shè)計中不僅要考慮藥物對腦電的影響，也要考慮患者病情的影響。

本研究結(jié)果顯示，慢性精神分裂癥CPZ點CNV波幅和認(rèn)知功能得分呈負(fù)相關(guān)，由于CNV波為負(fù)向波，所以認(rèn)為認(rèn)知功能越差，CNV波幅越低。董小帝等[19]研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者CP3位點的CNV波幅與持續(xù)操作測驗中的CPT2、CPT均數(shù)、TMT、符號編碼測驗、范疇流暢測驗得分均呈負(fù)相關(guān)。這提示精神分裂癥患者CNV波幅在一定程度上反映患者的認(rèn)知功能水平，即認(rèn)知功能受損越小，CNV波幅越大。既往評價認(rèn)知功能損傷程度，主要依據(jù)神經(jīng)心理測試量表，但是量表檢測具有主觀性強、受個人因素影響大的缺點。相比之下，CNV具有受測試者主觀性影響小，不受年齡、文化等因素影響的優(yōu)點。本研究結(jié)果證實CNV作為檢測認(rèn)知功能的電生理指標(biāo)具有重要研究價值。

表1 研究組與對照組社會人口學(xué)資料

表2 研究組與對照組認(rèn)知功能

綜上，雖然本研究并沒有發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者CNV波幅與對照存在差異，但本研究證實慢性精神分裂癥患者存在認(rèn)知功能損害，其損害程度與CNV波幅呈負(fù)相關(guān)。目前采用DPX任務(wù)誘發(fā)CNV，并分析CNV與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究極少，本研究能為探索精神分裂癥認(rèn)知功能受損的電生理指標(biāo)提供客觀證據(jù)。本研究存在一定不足，李喆等[20]研究發(fā)現(xiàn)缺陷型精神分裂癥患者同健康對照相比CNV波幅明顯減小，而非缺陷型精神分裂癥患者CNV波幅同健康對照無明顯差別，本研究未能考慮到臨床癥狀、臨床分型以及病程對CNV波幅的影響。提示下一步研究需要納入病程、臨床癥狀等更多相關(guān)因素進行分析。