阿立哌唑治療氨磺必利誘導的高催乳素血癥的療效及最佳有效血藥濃度范圍研究Δ

于志軍，林述勝，吳海根，蔡思敏，胡貴先，王俊榮，李春陽

(1.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院藥械科，廣東 佛山 528300； 2.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院精神科，廣東 佛山 528300； 3.佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院檢驗科，廣東 佛山 528300)

催乳素(PRL)是一種肽激素，主要由垂體前葉腺體合成，也可以由垂體外組織如乳腺、蛻膜及前列腺等合成和分泌[1-2]。高催乳素血癥可能引起不孕、性欲降低、勃起功能障礙、乳汁分泌過多、男性乳房女性化、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松和乳腺癌等[2-3]?？咕癫∷幨且鸶叽呷樗匮Y的關鍵原因之一[4-5]。研究結(jié)果表明，典型和非典型抗精神病藥大多會誘導患者出現(xiàn)不同程度的高催乳素血癥，且更常見于女性患者[6-10]。本研究評估了阿立哌唑輔助治療氨磺必利誘發(fā)的高催乳素血癥的療效，同時結(jié)合治療藥物監(jiān)測，對阿立哌唑和氨磺必利的血藥濃度進行檢測，探討高催乳素血癥與阿立哌唑血藥濃度的關系，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院2019年收治的精神分裂癥患者88例。納入標準：(1)確診為精神分裂癥，診斷標準符合ICD-10精神分裂癥診斷標準；(2)陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評定總分在60～120分區(qū)間內(nèi)[11-12]；(3)年齡18～65歲；(4)入組前4周使用氨磺必利單藥治療；(5)血漿PRL水平在25～500 ng/ml區(qū)間內(nèi)[13]。排除標準：(1)存在腦部器質(zhì)性損傷和(或)合并其他精神性疾病者；(2)催乳素垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥或合并其他嚴重軀體疾病者；(3)存在酒精或藥物依賴史者；(4)妊娠及哺乳期女性。采用隨機數(shù)字表法分為氨磺必利組(44例)和聯(lián)合組(44例)。兩組患者性別、年齡、病程、受教育程度、PRL水平、雌二醇(E2)水平及PANSS評分等的基線資料相似，具有可比性，見表1。本研究方案由佛山市順德區(qū)伍仲珮紀念醫(yī)院倫理委員會審查通過，并符合《良好臨床實踐》和《郝爾辛基誓言》等規(guī)定的倫理原則實施，所有患者和(或)其授權(quán)的法律代表都被告知研究目的，并獲得其知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data of two groups

1.2 方法

所有患者入組前4周都接受氨磺必利單藥抗精神病治療，給藥劑量范圍為400～800 mg/d，如有必要可接受改良電休克治療。入組后，氨磺必利組患者給予氨磺必利片(規(guī)格：200 mg)400～800 mg/d；聯(lián)合組患者給予氨磺必利片(規(guī)格同上)400～800 mg/d；阿立哌唑片(規(guī)格：5 mg)5～10 mg/d。本研究觀察周期為12周。

1.3 觀察指標

入組前，治療4、8及12周后分別檢測所有患者的PRL水平、E2水平及評定PANSS評分；治療第4周和第12周采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測氨磺必利和阿立哌唑的血藥濃度，以此獲得最佳血藥濃度范圍?；颊呔癫“Y狀嚴重程度用PANSS進行評估，評分越高表示越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PANSS評分變化比較

治療前，兩組患者PANSS評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4、8及12周末，兩組患者PANSS評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PANSS評分變化比較分)Tab 2 Comparison of PANSS score between two groups before and after treatment scores)

2.2 兩組患者治療前后PRL水平變化比較

治療前，兩組患者PRL水平的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組患者PRL水平在治療4、8及12周末均明顯低于氨磺必利組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后PRL水平變化比較Tab 3 Comparison of PRL between two groups before and after treatment ng/ml)

2.3 兩組患者治療前后E2水平變化比較

兩組患者治療前，治療4、8及12周末的E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后E2水平變化比較Tab 4 Comparison of levels of E2 between two groups before and after treatment pmol/L)

2.4 兩組患者治療4、12周時氨磺必利的血藥濃度比較

兩組患者第4、12周時氨磺必利血藥濃度的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但聯(lián)合組患者在治療12周時可獲得更低的氨磺必利和阿立哌唑血藥濃度，見表5—6。

表5 兩組患者治療4、12周時氨磺必利的血藥濃度 Tab 5 Blood drug concentration of amisulpride between two groups after treatment of 4 and 12

表6 聯(lián)合組患者治療4、12周時阿立哌唑的血藥濃度 Tab 6 Blood drug concentration of aripiprazole between two groups after treatment of 4 and 12

3 討論

氨磺必利的作用機制是阻斷垂體中的多巴胺D2受體，可誘導患者體內(nèi)PRL顯著增加，其水平超過典型抗精神病藥通常觀察到的水平[14-15]。阿立哌唑是多巴胺D2和5-羥色胺受體的部分激動劑，也是5-羥色胺受體的拮抗劑。大量研究結(jié)果表明，阿立哌唑可以有效降低PRL水平并提高PRL正?；剩踔量梢愿纳瓶咕癫∷幭嚓P性高催乳素血癥患者的相關癥狀[16-19]。這些研究大多與利培酮、帕利哌酮及度洛西汀誘發(fā)的高催乳素血癥有關，很少有研究對氨磺必利引起的高催乳素血癥進行探討[19-21]。國內(nèi)研究關于阿立哌唑輔助治療氨磺必利誘發(fā)的高催乳素血癥療效的結(jié)果不一[22-25]。

Kirino等[7]的研究結(jié)果表明，接受抗精神病藥治療的患者有更大可能性獲得較高的血清PRL水平，導致性功能障礙、月經(jīng)異常等情況，從而降低患者的用藥依從性，輔助阿立哌唑治療可以改善單用其他抗精神病藥引起的PRL水平升高。本研究結(jié)果顯示，接受阿立哌唑+氨磺必利治療的患者血清PRL水平顯著低于單純接受氨磺必利治療的患者，二者PANSS評分未見差異，這提示阿立哌唑+氨磺必利治療方案相對于單純氨磺必利方案的療效更好，且可以有效降低氨磺必利導致PRL異常升高的不良影響。黃史青等[24]的研究結(jié)果表明，聯(lián)用小劑量阿立哌唑不影響氨磺必利的療效，但可明顯改善氨磺必利所致的高催乳素血癥，而且不加重不良反應，與本研究結(jié)果基本一致。

有學者對阿立哌唑輔助治療的最佳劑量進行探究，認為10 mg阿立哌唑會提高氨磺必利治療女性精神分裂癥患者的療效，降低PRL水平，且不會增加副作用[25]。本研究未對阿立哌唑的劑量進行探究，但對其血藥濃度進行了分析，認為阿立哌唑治療的血藥濃度維持在150～350 ng/ml是最佳的。

Bostwick等[26]指出，當與抗精神病藥相關的PRL水平升高時，治療應該轉(zhuǎn)向與不影響PRL水平的藥物聯(lián)合應用，也可以添加多巴胺激動劑，盡管這可能會影響抗精神病藥的療效。此外，對于血清PRL水平高的患者，應該減少引起PRL水平升高的藥物劑量。否則，應該加入降低PRL水平的藥物，如卡麥高林和溴隱亭，或者患者應該使用類似阿立哌唑的藥物治療。結(jié)合本研究結(jié)果，推薦阿立哌唑作為氨磺必利治療的輔助用藥，血藥濃度建議維持在150～350 ng/ml區(qū)間，可以有效降低血清PRL水平，提高患者的用藥依從性。

綜上所述，阿立哌唑可有效改善氨磺必利引起的PRL水平升高，且療效確切，阿立哌唑最佳有效治療的血藥濃度為150～350 ng/ml。