白虎桂枝方聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎效果及對炎癥反應(yīng)指標(biāo)的影響*

蔡慧， 孫婞， 沈知行

湖州市第三人民醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科， 2超聲科， 3內(nèi)分泌科(浙江湖州 313000)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎被定義為由于單鈉尿酸鹽沉積在人體的關(guān)節(jié)軟骨，關(guān)節(jié)囊以及骨質(zhì)和其他相關(guān)組織上形成的一種炎性反應(yīng)，在實際的臨床工作中，大多發(fā)生在人體的第一跖趾關(guān)節(jié)，在西醫(yī)領(lǐng)域被定義為典型的代謝性風(fēng)濕病范疇之內(nèi)[1-2]。目前研究結(jié)果認(rèn)為該種疾病的發(fā)作大多與體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或者尿酸排泄障礙等導(dǎo)致的高尿酸血癥有關(guān)[3-4]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎一般呈階段性發(fā)作，而發(fā)作的高峰期大多為清晨或者午夜時間，在發(fā)作時人體的關(guān)節(jié)產(chǎn)生劇痛，一般可以呈撕裂樣、刀割樣或者噬咬樣等，病變的關(guān)節(jié)可以出現(xiàn)紅、腫、熱、痛以及功能障礙等。而隨著患者病程的不斷進(jìn)展，在疾病的后期還有可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)的畸形，肝腎功能損傷甚至衰竭等，使患者的生存質(zhì)量難以保障[5-6]。該種疾病在我國人群內(nèi)原為稀有疾病，但是在近些年之間，隨著我國人群多種不良生活習(xí)慣的形成，以及精神緊張、疲勞等的刺激下，該種疾病的患病率逐漸增高。有部分研究結(jié)果顯示，我國人群的通風(fēng)發(fā)病率可以達(dá)到1%～3%，這已經(jīng)對人群健康形成了重大影響[7]。目前認(rèn)為高尿酸血癥是導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作的最直接原因，因此醫(yī)學(xué)上也將控制患者的血尿酸水平視為治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的最關(guān)鍵指標(biāo)。目前西醫(yī)方面針對該疾病主要使用秋水仙堿、非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素等藥物。盡管合理的治療方案取得了較為明確的療效，但是在大量或者長期藥物的使用下，患者難以承受各類不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療的依從性不佳或者療效不夠[8-10]。所以對該疾病的新式治療方法研究一直就是醫(yī)學(xué)界所探討的熱門課題。而對新藥物開發(fā)的努力也從未停止。非布司他可降低別嘌呤，改善血尿酸、緩解痛風(fēng)的各類癥狀，而且在使用過程中的安全性與有效性已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可[11]。中醫(yī)對于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的研究也具有較長的歷史，早在金元時期，中醫(yī)領(lǐng)域中就出現(xiàn)了痛風(fēng)一詞，人體脾腎虧虛，因此會出現(xiàn)濕濁、痰濁以及淤血，由此產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物無法及時排出體外，殘留在關(guān)節(jié)，軟骨以及軟組織內(nèi)。內(nèi)因主要為人體的正氣不足以及腠理不密，致使外因六淫之邪乘虛而入，侵犯到人體的關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)、肢體，內(nèi)外合邪，引發(fā)關(guān)節(jié)的僵硬與紅腫熱痛等，導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作[12]。在近些年以來，利用中醫(yī)的藥物聯(lián)合西藥對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者治療成為一個可能取得突破的方向。本研究對白虎桂枝方聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎效果及對炎癥反應(yīng)指標(biāo)的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月到2019年2月在湖州市第三人民醫(yī)院接受治療的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者118例進(jìn)行分析。在湖州市第三人民醫(yī)院醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已通過該研究的申請，患者與家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者確診為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)為美國風(fēng)濕病學(xué)會在1997年頒布的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)為《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)內(nèi)容[14]；(2)患者年齡在18～75周歲之間，至少擁有小學(xué)文化水平，可以正常溝通與填寫本研究中所使用的量表；(3)依據(jù)醫(yī)院給出的方案進(jìn)行全程治療且具有相應(yīng)治療以及干預(yù)的指征。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近期準(zhǔn)備妊娠或已處于妊娠、哺乳期；(2)由于關(guān)節(jié)其他病變導(dǎo)致的繼發(fā)性病變；(3)不具備完全行為能力；(4)患者合并有造血系統(tǒng)，循環(huán)系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病，可能對研究結(jié)果構(gòu)成影響；(5)入組前2周內(nèi)使用過與本研究中所使用藥物會產(chǎn)生影響的藥物或治療手段；(6)對研究中所使用藥物具有過敏情況。

1.4 研究方法

1.4.1 分組方法和結(jié)果 按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(n=59)和觀察組(n=59)。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料的比較

1.4.2 治療方法 全部患者入院后均要求患者臥床休息，將患側(cè)肢體抬高20～30°，方便保護病變關(guān)節(jié)，在非發(fā)作期督促患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?，用來改善關(guān)節(jié)的血液循環(huán)情況。要求患者在治療期間采用偏堿性、低嘌呤與低熱量飲食，并且禁止食用高油脂、高糖分以及高嘌呤的飲食，每天足量飲水，飲水量控制在2 000～3 000 mL，促進(jìn)體內(nèi)尿酸排出。給予患者口服碳酸氫鈉片(四川太平洋藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H51021148，0.5 g/片)，劑量為3次/d，2片/次。給予患者塞來昔布膠囊口服(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140072，0.2 g/粒)，劑量為2次/d，1粒/次，飯后服用。

對照組在以上常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予非布司他(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130058，40 mg/片)口服，具體如下：口服1次/d，1片/次，連續(xù)治療14 d。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用白虎桂枝方，藥方具體組成如下：生石膏20 g，知母15 g，桂枝15 g，生地黃20 g，白芍20 g，秦艽10 g，薏苡仁20 g，穿山甲9 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，川牛膝10 g，延胡索15 g，防風(fēng)15 g，獨活10 g，土茯苓20 g，茵陳9 g，萆薢9 g，清風(fēng)藤10 g，全蝎9 g，陳皮10 g，甘草6 g。若患者存有淤血則加入三棱9 g，莪術(shù)9 g，若用藥后大便不成形則加入白術(shù)9 g，山藥9 g，若患者氣虛則加入黃芪15 g，若患者陰虛則加入玄參9 g，牡丹皮9 g。若患者疼痛加劇則加入香附9 g，若關(guān)節(jié)不利加劇則加入羌活15 g，若患者用藥后熱甚則加入蒲公英與連翹各10 g。將以上藥物放入沸水中，從1 000 mL煎至300 mL，分早晚2次口服。連續(xù)治療14 d。

1.5 觀察指標(biāo) 對比兩組治療前后的血清炎性因子水平。包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。采集患者的外周血，利用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。

對比兩組治療前后的血尿酸、紅細(xì)胞沉降率水平。采集患者的外周血，利用尿酸酶法對血尿酸水平進(jìn)行檢測。利用Westergren法對紅細(xì)胞沉降率進(jìn)行檢測。

對比兩組治療前后癥狀積分。根據(jù)參考文獻(xiàn)[15]對關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、活動受限3個維度進(jìn)行評分，每個維度的評分在0～3分之間，分?jǐn)?shù)越高表示患者相應(yīng)的癥狀越嚴(yán)重。

對比兩組治療效果。治療效果分為顯效、有效、無效。顯效為患者關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙以及腫脹等完全消失，血尿酸以及血清中的炎性因子水平顯著降低。有效為患者的關(guān)節(jié)疼痛、活動障礙以及腫脹等癥狀明顯改善，血尿酸以及血清中的炎性因子水平出現(xiàn)下降。以上均不符合為無效[16]。

對比兩組的不良反應(yīng)。

對比兩組治療前后的生活質(zhì)量。利用歐洲生命質(zhì)量問卷(Quality of Life Questionnare-Core 30，QLQ-C30)[17]對生活質(zhì)量測評，包括軀體、角色、情緒、社會4個維度，每個維度的評分均在0～100分之間，分?jǐn)?shù)越低代表生活質(zhì)量越差。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的血清炎性因子水平比較結(jié)果 經(jīng)過治療后，兩組的血清CRP、IL-1β、TNF-α均降低(t=19.863、12.778、10.698、36.237、22.835、25.360，P<0.05)，治療后的組間對比中，觀察組的血清CRP、IL-1β、TNF-α均低于對照組(t=21.542、15.179、15.212，P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的血清炎性因子水平比較

2.2 兩組治療前后的血尿酸和紅細(xì)胞沉降率水平比較結(jié)果 經(jīng)過治療后，兩組的血尿酸和紅細(xì)胞沉降率水平均降低(t=13.341、18.912、26.823、45.298，P<0.05)，治療后的組間對比中，觀察組的血尿酸和紅細(xì)胞沉降率水平均低于對照組(t=16.004、23.895，P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的血尿酸和紅細(xì)胞沉降率水平比較

2.3 兩組治療前后的癥狀積分情況比較結(jié)果 經(jīng)過治療后，兩組的癥狀積分均降低(t=23.097、24.733、28.289、40.178、39.468、38.635，P<0.05)，治療后的組間對比中，觀察組的癥狀積分均低于對照組(t=12.782、10.324、9.909，P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后的癥狀積分情況比較 分

2.4 兩組的治療效果對比 觀察組的治療效果優(yōu)于對照組(Z=2.442，P<0.05)，見表5。

表5 兩組的治療效果對比 例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)對比 兩組各類不良反應(yīng)數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(2=2.161、0.176、0.371、0.000、0.000，P>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)對比 例(%)

2.6 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較結(jié)果 經(jīng)過治

療后，兩組的生活質(zhì)量評分均上升(t=-3.718、-2.668、-2.908、-4.028、-6.455、-6.568、-6.710、-7.635，P<0.05)，治療后的組間對比中，觀察組生活質(zhì)量的評分均高于對照組(t=-2.456、-2.746、-3.128、-3.310，P<0.05)，見表7。

表7 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較 分

3 討論

西醫(yī)將痛風(fēng)認(rèn)定為是由于人體的嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致的尿酸排泄降低或者尿素生成過度引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)[18]。隨著我國社會的不斷發(fā)展，人們生活方式的改變，人群中罹患痛風(fēng)的患者數(shù)量逐漸提升。罹患痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者常常伴發(fā)多種不良習(xí)慣，除了這些之外，患者受到外傷或手術(shù)刺激、過度勞累、精神心理因素刺激等，也可以誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)作[19-20]。痛風(fēng)會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)腫脹、活動受限以及關(guān)節(jié)疼痛感，病情嚴(yán)重的患者可以出現(xiàn)腎功能損傷以及腎功能衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)方面多采用秋水仙堿、激素類藥物等對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行治療，雖然效果比較確切，但是在使用過程中難免出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，如皮疹、消化道功能紊亂、肝腎功能損傷等，如此則對患者的治療依從性和療效產(chǎn)生的限制[21]。

本研究中的對照組患者，在采用常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，使用了非布司他進(jìn)行治療。該種藥物是美國FDA在2009年所批準(zhǔn)的可以用于痛風(fēng)患者的高尿酸血癥長期治療的一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑。該種藥物可以高度選擇性的抑制人體內(nèi)黃嘌呤氧化酶，且不會受到酶氧化還原的影響。在若干臨床研究中已經(jīng)表明，非布司他具有明顯降低患者高尿酸狀態(tài)，抑制炎性因子表達(dá)的能力，而且安全性也較為理想[22-23]。在對照組使用的治療方案中，還采用了塞來昔布，這是一種非甾體抗炎藥物，可以在人體內(nèi)抑制前列腺素，進(jìn)而對多種炎性因子的生成起到抑制效果，起到抗炎鎮(zhèn)痛的功效。非布司他可以降低尿酸，兩種藥物產(chǎn)生了協(xié)同效果，進(jìn)一步使炎性反應(yīng)減弱[24]。

在中醫(yī)理論中，將痛風(fēng)歸屬于痹病的范疇之內(nèi)，認(rèn)為該種疾病的出現(xiàn)與人體先天稟賦不足、后天飲食不節(jié)、臟腑功能異常有關(guān)。早在元代的中醫(yī)典籍之中已經(jīng)闡明了該種疾病的發(fā)生同濕邪侵襲人體有關(guān)。該癥在臨床工作中以濕熱阻痹之證最為常見，熱象也成為該病的主要臨床征象。中醫(yī)認(rèn)為不通則痛乃濕熱痹阻證病機，在治療上需要以清熱、祛風(fēng)和通絡(luò)為主。本研究中的觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用了白虎桂枝方，該藥方實際上白虎湯與桂枝甘草湯的合劑。藥方中生石膏解熱、鎮(zhèn)痙。知母清熱瀉火，滋陰潤燥。桂枝發(fā)表解肌、溫經(jīng)通脈、平?jīng)_降氣。生地黃清熱生津滋陰。白芍溫陽祛濕、補體虛、健脾胃。秦艽祛風(fēng)濕，清濕熱，止痹痛。薏苡仁有利水滲透濕，健脾止瀉，除痹，排膿，解毒散結(jié)的作用。穿山甲軟堅散結(jié)，消癰排膿。當(dāng)歸活血補血。川芎活血，祛風(fēng)，止痛。川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)。延胡索行氣止痛、活血散瘀。防風(fēng)解表發(fā)汗、祛風(fēng)除濕。獨活祛風(fēng)除濕，痛痹止痛。土茯苓有解毒，通利關(guān)節(jié)。茵陳去熱利尿。萆薢祛風(fēng)除痹、利濕去濁。清風(fēng)藤祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)。全蝎息風(fēng)止痙、攻毒散結(jié)。陳皮理氣健脾，燥濕化痰。甘草調(diào)和諸藥。全方可以起到清熱利濕，通絡(luò)鎮(zhèn)痛，化瘀除痹的功效。白虎桂枝方具有十分明顯的抗炎性反應(yīng)效果，可以明顯降低炎性因子含量，減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤，抑制細(xì)胞增生，提升人體的免疫力[25-26]。

本研究中對兩組患者治療前后的多個指標(biāo)進(jìn)行了綜合對比。結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者在炎癥反應(yīng)指標(biāo)、血尿酸水平、紅細(xì)胞沉降率、癥狀評分與生活質(zhì)量評分方面均出現(xiàn)顯著的改善，但是在治療后的對比中，觀察組的數(shù)據(jù)改善幅度均大于對照組(P>0.05)。這進(jìn)一步證實白虎桂枝方的聯(lián)合使用更加針對濕熱痹阻的病機特點，中醫(yī)的清熱利濕，祛風(fēng)通絡(luò)以及消痹止痛的特點，與西藥產(chǎn)生了良好的協(xié)同效果，對于緩解患者的癥狀，降低炎性反應(yīng)水平以及提升關(guān)節(jié)功能方面，優(yōu)于單純的西藥使用。兩組不良反應(yīng)結(jié)果十分接近，此結(jié)果提示中藥使用的安全性良好，沒有在與西藥聯(lián)合使用的情況下，提升不良反應(yīng)的發(fā)生率，這可能與中藥主要源自于純天然的屬性有關(guān)。需要提示的是，中藥的治療費用相對較為低廉，這也成為該種治療方法可以被廣泛接受的有利條件之一。

綜上所述，使用白虎桂枝方聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，可以降低患者的炎癥反應(yīng)水平，改善相關(guān)的癥狀，提升治療效果與生活質(zhì)量，安全性良好。