華法林致肺、消化道出血1例

殷悅軒，劉子琦，韓艷麗，郭煜

作者單位：1山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 濟(jì)南250001

左心室附壁血栓（left ventricular mural thrombus，LVT）是心肌梗死后的并發(fā)癥之一，多以心尖部最為常見［1-2］。其形成機制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為與心肌的損傷、血流動力學(xué)障礙和血液高凝狀態(tài)有關(guān)［3-5］，LVT 自溶、鈣化、機化及脫落的結(jié)局中，血栓脫落容易造成腦、腎或四肢等動脈栓塞的嚴(yán)重后果，有著較高的致殘率和病死率［6-7］，目前，華法林是治療LVT 最常用的藥物。華法林是雙香豆素衍生物，在體內(nèi)可拮抗維生素K 從而抑制凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，但其對血液中已經(jīng)存在的凝血因子沒有拮抗作用，因此，華法林藥效須在體內(nèi)凝血因子消耗后才會顯現(xiàn)［8］。華法林作為口服抗凝最常用的藥物，臨床主要用于預(yù)防和治療心房纖顫、心肌梗死、心瓣膜疾病等各種原因引起的血栓栓塞性疾病，但其易受遺傳、藥物、食物等諸多因素的影響［9-11］，劑量個體化差異較大，過量則易導(dǎo)致機體出血，臨床使用需要密切監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）。本研究就1 例病人口服華法林治療LVT過程中出現(xiàn)肺、消化道出血進(jìn)行如下報告，旨在為臨床安全用藥提供相關(guān)參考。

1 病例資料

男，56 歲，主因“陣發(fā)性胸悶、胸痛9 年，加重伴咳嗽7 d”于2019 年6 月13 日至山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科就診。病人2010 年因“冠心病，急性心肌梗死”行冠狀動脈造影+支架術(shù)，置入支架2 枚；2011 年口服阿司匹林出現(xiàn)胃腸道出血癥狀停用阿司匹林；2014年再次因心胸部憋悶疼痛行冠狀動脈造影+支架術(shù)，置入支架1 枚，術(shù)后繼續(xù)口服藥物治療；2017 年 9 月、10 月因心胸部憋悶疼痛住院行藥物治療，出院后未按醫(yī)囑堅持服藥；2018年3月及9月再次因心胸部喘憋、疼痛住院行藥物治療，病情緩解后出院，1 月前自行停藥，僅口服“芪藶強心膠囊”治療。2018 年1 月心臟彩超提示心尖部附壁血栓（39.83 mm×10.84 mm×44.34 mm），未系統(tǒng)治療。入院前3 d 出現(xiàn)痰中帶血，伴發(fā)熱，體溫最高時38.8 ℃，胸悶憋氣加重，伴心悸，尿少，下肢浮腫，夜間不能平臥，有時伴鼻出血。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏103次/分，呼吸18次/分，血壓101/70 mmHg。精神差，憋喘貌，周身遍布紅色斑丘疹，部分覆蓋白色皮屑，雙小腿遍布大塊紅斑，皮膚增厚?？诖阶辖C，聽診雙肺呼吸音粗，雙中下肺可聞及散在干濕啰音，心界左側(cè)擴大，心率101 次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，肝劍突下6 cm、肋下4 cm，雙下肢重度水腫，雙側(cè)足背動脈搏動弱。入院診斷：（1）冠心病，冠狀動脈支架置入后狀態(tài)，陳舊性心肌梗死，心功能Ⅳ級；（2）高血壓3級；（3）高膽固醇血癥；（4）肺部感染。

入院后給予口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片25 mg，1天2次；鹽酸依伐布雷定片5 mg，1天2次；鹽酸曲美他嗪緩釋片35 mg，1天2次；單硝酸異山梨酯緩釋片30 mg，每晚 1 次；螺內(nèi)酯片 20 mg，1 天 1 次；呋塞米片 20 mg，1 天 2 次；地高辛片 0.125 mg，1 天 1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，1 天1 次；雷貝拉唑鈉腸溶膠囊 20 mg，1 天1 次；氯化鉀緩釋片0.5 g，1天3 次；孟魯斯特鈉片10 mg，每晚1 次；極化液（5%葡萄糖注射液250 mL+氯化鉀注射液0.5 g+胰島素注射液4 U+注射用環(huán)磷腺苷葡胺180 mg）每天靜滴，注射用頭孢米諾鈉2 g，靜滴，1天2次；注射用益氣復(fù)脈2.6 g，每天靜滴；去乙酰毛花苷注射液0.2 mg，1次靜脈注射；呋塞米注射液40 mg，1次靜脈注射。入院當(dāng)天實驗室檢查示，血紅蛋白107 g/L、血小板計數(shù)181×109/L，總膽紅素輕微升高，其他肝、腎功能未有明顯異常，C反應(yīng)蛋白52.9 mg/L、超敏C反應(yīng)蛋白29.79 mg/L、鐵6.3 μmol/L，凝血系列：凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間無法測出，凝血酶時間19.3 s。為分析出血原因，醫(yī)生詢問病人病情和用藥史，病人否認(rèn)近期服用任何其他藥物。請血液科會診，排查出血原因。血液科會診建議停用活血、改善微循環(huán)等藥物，復(fù)查并完善化驗檢查。入院第2天，體溫36.2 ℃，脈搏80次/分，呼吸19次/分，血壓100/69 mmHg。病人痰中帶血，尿常規(guī)示紅細(xì)胞9.24個/微升、尿膽元（+），尿微量白蛋白40 mg/L，胸部平掃示：雙肺彌漫片絮狀及磨玻璃影，部分病灶內(nèi)見實變影，邊界不清。結(jié)合臨床，考慮雙肺炎性病變并肺泡積血（圖1）。

病人心衰癥狀較重，血壓較低，給予強心、利尿等對癥治療。入院第3、4天，脈搏90次/分，血壓96/53 mmHg。心臟彩超示：缺血性心肌病、心臟四腔擴大、主動脈瓣鈣化、二尖瓣返流（中度）、三尖瓣返流（輕度）、肺動脈高壓（輕度）、左室收縮功能減退、心包積液（少量）、心尖部附壁血栓（12 mm×6 mm×8 mm），左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）0.17%。病人痰中仍帶血，給予凝血酶凍干粉500 U 口服。呼吸科會診建議完善自身抗體、腫瘤標(biāo)志物等化驗，排查出血原因，結(jié)果均為陰性，排除肺腎綜合征及血管炎。血液科會診建議必要時輸注血漿。入院第5、6天，復(fù)查凝血系列：凝血酶原時間166.6 s、活化部分凝血酶時間120.2 s，INR 19.07，血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)10×109/L、血小板計數(shù)387×109/L、血紅蛋白108 g/L，大便隱血陽性，繼續(xù)抗感染、糾正貧血治療。期間病人出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，嘔吐物為淺咖啡色，囑禁食、水，給予對癥治療。醫(yī)生再次追問病史，囑病人將所服藥物全部帶至醫(yī)院，得知病人除服用“芪藶強心膠囊”之外，入院前一月余因“左心室附壁血栓”自行購買華法林鈉片，未咨詢臨床醫(yī)師，每晚6 mg 服用至入院前10 余天。分析該病人出血原因為華法林服用過量，立即給予維生素K1注射液（VitK1）10～20 mg，靜脈注射，連用3 d，繼續(xù)強心利尿、補鐵糾正貧血、抗感染等對癥治療。3 d后復(fù)查凝血系列：凝血酶原時間12.5 s、活化部分凝血酶時間30.1 s、INR 1.04。胸部CT 提示雙肺炎性病變并肺泡積血治療后復(fù)查較前吸收好轉(zhuǎn)（圖2），停用VitK1。

一周后復(fù)查化驗：白細(xì)胞9.6×109/L、血小板計數(shù)403×109/L、血紅蛋白109 g/L，大便潛血試驗弱陽性，凝血功能：凝血酶原時間11.7 s、活化部分凝血酶時間31.4 s、INR 0.98。胸部CT示：肺泡積血治療后復(fù)查較前吸收好轉(zhuǎn)。雙肺胸膜下片絮狀及磨玻璃影較前范圍明顯縮小，密度明顯減低（圖3）。病人情況穩(wěn)定，但考慮病人仍貧血，且既往有出血病史，暫不啟動抗凝治療。

出院帶藥（均口服）：沙庫巴曲纈沙坦鈉片25 mg，1天2次；鹽酸依伐布雷定片2.5 mg，1天2次；鹽酸曲美他嗪緩釋片35 mg，1 天2 次；螺內(nèi)酯片20 mg，1天1次；呋塞米片20 mg，1天2次；雷貝拉唑鈉腸溶膠囊20 mg，1天1次。囑病人定期復(fù)查。

2 結(jié)果

出院后隨訪3 月余，病人未再出現(xiàn)鼻出血及其他出血跡象。復(fù)查化驗：血紅蛋白138 g/L、血小板計數(shù)195×109/L，大便潛血試驗陰性，凝血功能：凝血酶原時間10.9 s、活化部分凝血酶時間29.8 s、INR 0.91。胸部CT未有出血跡象（圖4）。

心臟彩超未見附壁血栓，左室內(nèi)可見自發(fā)顯影，LVEF 0.33%。調(diào)整用藥（均口服）：琥珀酸美托洛爾緩釋片11.875 mg，1 天1 次；呋塞米片20 mg，1天1次；氯化鉀緩釋片1 g，1天2次；阿托伐他汀鈣片20 mg，1 天 1 次；阿司匹林腸溶片 100 mg，1 天 1 次；芪藶強心膠囊1.2 g，1天3次。

3 討論

本研究中報道的病例是病人未咨詢臨床醫(yī)師擅自服用大量華法林而引起的以出血為主的臨床不良反應(yīng)，在臨床病例中因為華法林的服用劑量不當(dāng)而出現(xiàn)不良反應(yīng)問題的報道較為常見［12-13］。華法林使用過程需長期、頻繁地監(jiān)測病人血INR值，安全窗窄，且易受諸多因素影響。

3.1諾氏（Naranjo's）評估量表評價據(jù)諾氏評估量表判斷標(biāo)準(zhǔn)，華法林藥物說明書中有出血不良反應(yīng)，且有相關(guān)報道［14］（+1）、病人出血不良反應(yīng)是在服用華法林后出現(xiàn)的（+2）、病人停藥且應(yīng)用維生素K1 注射液（VitK1）后凝血功能逐漸恢復(fù)正常，即藥物不良反應(yīng)（ADR）得到緩解（+1）、沒有其他獨立因素可引起該ADR（+2）、病人癥狀、血常規(guī)、凝血系列化驗及肺部CT 可視為客觀證據(jù)（+1）、余問題項未知（0），總分值為7分，關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

3.2華法林的不良反應(yīng)華法林的不良反應(yīng)包括出血不良反應(yīng)與非出血不良反應(yīng)，其中以出血最為常見，多表現(xiàn)為口鼻腔、皮膚黏膜、消化道、泌尿系統(tǒng)及顱腦等重要臟器出血。顱內(nèi)出血是后果最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有極高的病死率和致殘率。有研究表明，服用華法林抗凝治療的病人中每年發(fā)生嚴(yán)重出血的概率為0.4%～7.2%，其中顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.8%［14-15］。這警示醫(yī)務(wù)工作者在病人服用華法林治療過程中應(yīng)格外關(guān)注顱內(nèi)出血的發(fā)生。非出血不良反應(yīng)比較少見，一般包括惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，皮膚疾病以及過敏反應(yīng)等；華法林還會造成微血管病、骨質(zhì)疏松、蛋白尿等罕見的不良反應(yīng)［16-18］。

圖1 左心室附壁血栓病人入院首次胸部CT：雙肺彌漫片絮狀及磨玻璃影，出血較嚴(yán)重 圖2 左心室附壁血栓病人應(yīng)用維生素K1注射液（VitK1）治療后胸部CT：雙肺仍見片絮狀及磨玻璃影，較入院時范圍縮小，密度減低 圖3 左心室附壁血栓病人出院前胸部CT：雙肺片絮狀及磨玻璃影較前范圍明顯縮小，密度明顯減低 圖4 左心室附壁血栓病人隨訪胸部CT：雙肺未有出血跡象

3.3影響華法林抗凝效果的因素法林的抗凝效果容易受到其他因素的影響，其中包括病人本身遺傳因素、年齡、疾病、合并用藥以及飲食等方面，這就造成了不同個體之間服用華法林的劑量差異問題［19］。

3.3.1 基因?qū)θA法林抗凝作用的影響 細(xì)胞色素P4502C9（CYP2C9）和維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（VKORC1）是影響華法林劑量的主要基因，占比華法林個體劑量差異的10%～45%［20］。CYP2C9是華法林在肝臟代謝中的關(guān)鍵酶，研究證明CYP2C9 突 變 型 CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 均 為 華 法林治療30 d內(nèi)過抗凝的危險因素，HR（95%CI）：2.48（1.56～3.96）［21］。VKORC1 是華法林體內(nèi)靶向酶，會拮抗華法林的抗凝作用，其基因多態(tài)性直接影響華法林的使用劑量，且與出血不良反應(yīng)密切相關(guān)［22］。

3.3.2 合并用藥對華法林抗凝作用的影響 有研究證明華法林與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用后抗凝效果增強或減弱［23］。77.17%的藥物（如抗凝類藥肝素鈉、調(diào)節(jié)血脂藥阿托伐他汀、抗感染藥左氧氟沙星等）會增強華法林的抗凝作用，18.90%的藥物（如鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥、黏膜保護(hù)劑鋁碳酸鎂、利尿類藥呋塞米等）會減弱華法林的抗凝作用，而3.94%的藥物（如抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、激素類藥甲潑尼龍、咪唑類抗甲狀腺藥甲巰咪唑等）既能增強，也能減弱華法林的抗凝作用［23］。醫(yī)務(wù)工作者可以開展藥學(xué)服務(wù)，由藥師與病人進(jìn)行充分溝通，全面了解病人的用藥情況，充分評估藥物間相互作用，對不適當(dāng)?shù)挠盟庍M(jìn)行調(diào)整，為病人提供合理的用藥建議，預(yù)防藥物不良事件的發(fā)生，保證病人的用藥安全。

3.3.3 年齡、疾病等因素對華法林抗凝作用的影響 我國人口老齡化問題十分嚴(yán)峻，而老年人是華法林抗凝治療的一大群體，年齡也是影響華法林抗凝效果的主要因素之一。老年病人身體機能較低，肝腎功能下降，一般合并其他多種疾病，又同時服用多種藥物，且依從性較差，抗凝治療中更易出現(xiàn)不良反應(yīng)甚或嚴(yán)重的并發(fā)癥［24-25］。因此，醫(yī)務(wù)工作者在老年病人的抗凝治療過程中須格外注意華法林的劑量調(diào)整與凝血功能監(jiān)測問題。在老年群體中開展藥學(xué)服務(wù)，藥師不但可以為病人解答用藥問題，包括藥物劑量、貯存、不良反應(yīng)等方面，而且可對病人進(jìn)行用藥教育與指導(dǎo)，提高病人用藥知識與依從性，減少用藥錯誤的發(fā)生，保證治療的安全性。

本例病人心臟超聲發(fā)現(xiàn)左心室心尖部附壁血栓，未在臨床醫(yī)師指導(dǎo)下自行服用華法林鈉片進(jìn)行抗凝治療，但其身體狀況較差，合并多種疾病，服藥依從性差，發(fā)生出血不良反應(yīng)就醫(yī)后未及時告知服藥史，延誤治療。該病人需加強自我管理意識，在醫(yī)師指導(dǎo)下安全有效地進(jìn)行藥物治療。醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中需提醒病人仔細(xì)回顧用藥史，以便全面了解病人具體情況，充分評估出血風(fēng)險，并對病人服用華法林的情況進(jìn)行監(jiān)督、指導(dǎo)，密切監(jiān)測血INR值，根據(jù)個體情況差異隨時調(diào)整服用劑量，針對不良反應(yīng)及時停藥或更換藥物，提高臨床抗凝治療的有效性與安全性［26-27］。

4 小結(jié)

綜上所述，盡管目前新型口服抗凝藥物的研究和使用非常廣泛，但考慮到經(jīng)濟(jì)和適應(yīng)證等諸多問題，華法林仍然是血栓栓塞性疾病抗凝治療藥物的基石。針對華法林的個體差異化要求臨床醫(yī)務(wù)工作者在治療之前要充分考慮病人的綜合情況，密切監(jiān)測化驗指標(biāo)，確保病人用藥安全有效。