2 型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療后胰島β 細(xì)胞功能變化及影響因素分析

王若梅，陳婧，雷遠(yuǎn)，劉燕，杜娟，汪睿，張靜漪，王佑民

作者單位：1安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，安徽 合肥238000；2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，安徽 合肥230022

隨著生活方式的改變以及人口老齡化的發(fā)展，全球有超過4.25億人患有糖尿病，我國(guó)的糖尿病患病率亦居高不下，甚至有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。2 型糖尿病（T2DM）病人若出現(xiàn)無明顯誘因的體質(zhì)量下降，或在生活方式和口服降糖藥治療基礎(chǔ)上，血糖仍不達(dá)標(biāo)者，應(yīng)盡早使用胰島素治療［1-2］。短暫強(qiáng)化胰島素治療后，隨著血糖水平的正常化，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率顯著提高［3］。早期實(shí)施短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)血糖控制、緩解“高血糖毒性”、改善胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗均有裨益［4］。其中胰島素多次皮下注射（multiple daily injections，MDI）強(qiáng)化治療方案能夠更好地模擬生理胰島素分泌模式，病人出院后能夠更方便地在醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)下調(diào)整降糖方案，且對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)及生活質(zhì)量無過多不良影響［5］，因此廣泛使用于臨床，然而有關(guān)MDI治療后胰島功能改善情況影響因素的報(bào)道相對(duì)較少。本研究以87 例在院期間使用MDI 強(qiáng)化治療方案的T2DM 病人為研究對(duì)象，比較其治療前后血糖、C 肽等，了解胰島β 細(xì)胞功能變化情況及其與部分參數(shù)的相關(guān)性，以期找出相關(guān)影響因素，指導(dǎo)降糖方案的選擇，預(yù)判及評(píng)估MDI治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選自2018年9月至2019年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科住院治療的T2DM 病人87 例，診斷符合1999 年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：初診及在治的、未使用胰島素強(qiáng)化治療的18 歲以上糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%的T2DM 病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；嚴(yán)重的肝腎功能異常、心臟疾病、胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等；有手術(shù)、嚴(yán)重外傷等應(yīng)激情況者；有慢性缺氧性疾病等。87 例入選病人中男50 例，女37 例；受試者的年齡（50.52±13.51）歲，范圍為18～74 歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（24.58±3.38）kg/m2，范圍為15.05～34.24 kg/m2；病程（57.33±70.65）月，范圍為0～260月；HbA1c（10.96±2.18）%，范圍為7.0%～17.0%；空腹血糖（9.89±3.63）mmol/L。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2研究方法所有入選者入院后停用原降糖方案，收集病人病程、有無糖尿病典型癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降等）、身高、體質(zhì)量等基線資料，計(jì)算病人BMI 水平。禁食8～12 h 后于次晨空腹采靜脈血，分別檢測(cè)空腹血糖、HbA1c 等，并給予 100 g 饅頭餐試驗(yàn)，檢測(cè) 0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖、C 肽。給予病人餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素MDI方案降糖，根據(jù)病人睡前及空腹血糖水平調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量，根據(jù)病人餐前及餐后血糖水平調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量。MDI治療5～7 d血糖達(dá)標(biāo)（空腹血糖4.4～7.0 mmol/L；餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L）后復(fù)查100 g 饅頭餐試驗(yàn)（試驗(yàn)時(shí)暫停所有降糖藥物），再次檢測(cè)0、0.5、1.0、2.0、3.0 h血糖、C肽。

空腹血糖、HbA1c 等生化指標(biāo)應(yīng)用SIEMENS ADVIA Chemistry XPT 生化分析儀檢測(cè)。葡萄糖測(cè)定使用SIEMENS Healthineers 葡萄糖測(cè)定試劑盒，采用己糖激酶法測(cè)定。HbA1c 使用BIO-RAD 糖化血紅蛋白A1c 檢測(cè)試劑盒采用高效液相色譜法（HPLC 法），應(yīng)用BIO-RAD D-10 儀器進(jìn)行檢測(cè)。C肽使用羅氏C 肽檢測(cè)試劑盒采用電化學(xué)發(fā)光法，應(yīng)用羅氏cobas e 602電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)采用Graphpad Prism 5 軟件計(jì)算MDI治療前0.5 h、2.0 h、3.0 h血糖及C肽曲線下面積（分別為前 0.5 h AUCBG、前 2.0 h AUCBG、前 3.0 h AUCBG及 前 0.5 h AUCCP、前 2.0 h AUCCP、前 3.0 h AUCCP），MDI 治療后0.5 h、2.0 h、3.0 h血糖及C肽曲線下面積（分別為后0.5 h AUCBG、后2.0 h AUCBG、后3.0 h AUCBG及后 0.5 h AUCCP、后 2.0 h AUCCP、后 3.0 h AUCCP）。計(jì)算治療期間0 h C 肽下降幅度（Δ0 h CP%）＝（治療前0 h C肽-治療后0 h C肽）／治療前0 h C肽×100%；饅頭餐試驗(yàn)C肽增加值（CPi）＝C肽峰值（CPpeak）-0 h C肽；計(jì)算治療前后CPi的下降幅度差值（ΔCPi%）＝（治療后CPi-治療前CPi）／治療前CPi×100%。計(jì)算AUCBG差值（ΔAUCBG）＝前3.0 h AUCBG-后3.0 h AUCBG及AUCCP差值（ΔAUCCP）＝后3.0 h AUCCP-前 3.0 h AUCCP；AUCCP上 升 幅 度（ΔAUCCP%）＝（后3.0 h AUCCP-前3.0 h AUCCP）／前3.0 h AUCCP×100%。另外，計(jì)算MDI治療前及治療后2.0 h C 肽/0 h C 肽及 Δ2.0 h C 肽/Δ2.0 h 血糖水平＝（2.0 h C肽-0 h C肽）/（2.0 h血糖-0 h血糖）。采用上述參數(shù)評(píng)估病人胰島β細(xì)胞功能及變化情況。根據(jù)病人有無糖尿病典型癥狀，將病人分為無癥狀組及有癥狀組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正態(tài)分布資料結(jié)果以xˉ±s表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示平均水平，正態(tài)分布資料用t檢驗(yàn)行兩組間比較，非正態(tài)分布資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，轉(zhuǎn)換后仍不符合正態(tài)分布使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。使用Spearman 法分析兩組變量間的相關(guān)性。全部統(tǒng)計(jì)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件完成數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1胰島素MDI強(qiáng)化治療前后血糖及胰島功能變化情況胰島素MDI強(qiáng)化治療后，病人復(fù)查饅頭餐試驗(yàn)，結(jié)果顯示病人0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCBG均較治療前明顯降低。MDI 強(qiáng)化治療后CPi、2.0 h C肽/0 h C肽、Δ2.0 h C肽/Δ2.0 h血糖均較MDI 強(qiáng)化治療前明顯升高（P＜0.01）。見表1。

2.2 MDI治療前后C肽水平與相關(guān)指標(biāo)分析分析發(fā)現(xiàn)MDI 治療前0 h C 肽水平與BMI 水平正相關(guān)（P＜0.01），與HbA1c水平及病程負(fù)相關(guān)（P＜0.01或0.05）。MDI 治療后 0 h C 肽水平與 BMI 水平正相關(guān)（P＜0.01），與HbA1c水平、Δ0 h CP%水平及病程負(fù)相關(guān)（P＜0.01或0.05）。見表2。

表2 2型糖尿病經(jīng)胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后0 h C肽與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、病程及治療期間0 h C肽下降幅度（Δ0 h CP%）的Spearman相關(guān)性分析

2.3按有無糖尿病癥狀分組，兩組病人血糖、C肽水平比較兩組病人MDI治療前0、0.5、1.0、2.0、3.0 h 血糖及 C 肽水平，MDI 治療后0、0.5、1.0、2.0、3.0 h C 肽水平及2.0、3.0 h 血糖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）。兩組病人MDI 治療前0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCBG及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCCP，MDI治療后2.0 h、3.0 h AUCBG及0.5 h、2.0 h、3.0 h AUCCP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01 或0.05）。見表3。兩組Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其中無癥狀組比有癥狀組Δ0 h CP%、ΔCPi%及 ΔAUCCP%分別為［（3.68±38.28）%比（18.14±52.96）%，t＝-1.470，P＝0.145］，［（72.46±94.66）%比（69.78±67.27）%，t＝0.148，P＝0.883］，［（14.59±29.10）%比（11.31±35.73）%，t＝0.472，P＝0.638］。

表1 2型糖尿病經(jīng)胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后血糖、C肽變化情況/xˉ±s

2.4 Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平與血糖、C肽、病程的相關(guān)分析Δ0 h CP%、ΔCPi%及ΔAUCCP%水平與MDI 治療前0 h 血糖水平正相關(guān)，與MDI治療前3.0 h AUCCP水平負(fù)相關(guān)。Δ0 h CP%、ΔCPi%與MDI 治療前3.0 h AUCBG水平及病程負(fù)相關(guān)。ΔAUCCP%水平與MDI治療前0 h C肽水平負(fù)相關(guān)。見表4。

3 討論

胰島素強(qiáng)化治療方案是糖尿病的有效治療方法，它可通過準(zhǔn)確的匹配病人胰島素分泌周期及分泌幅度來模擬正常的胰腺功能，從而改善乃至解除“高血糖毒性”，改善胰島功能［6］。為探討短期胰島素強(qiáng)化治療后血糖、胰島功能變化情況及其與相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系，我們觀察了87例住院MDI強(qiáng)化治療的T2DM病人。

研究發(fā)現(xiàn)MDI 強(qiáng)化治療后，病人饅頭餐試驗(yàn)的各點(diǎn)血糖值及AUCBG均明顯下降，MDI 強(qiáng)化治療降糖效果顯著。而可代表胰島β 細(xì)胞功能的指標(biāo)，如CPi、2 h C 肽/0 h C 肽及 Δ2 h C 肽/Δ2 h 血糖均明顯升高，說明短期胰島素強(qiáng)化治療后胰島β 細(xì)胞功能獲得了明顯改善，此結(jié)果與陸德川等［7-8］研究相一致。Tang 等［9］研究發(fā)現(xiàn)病人經(jīng) 7 d 持續(xù)皮下胰島素輸注方式（CSII）治療后，基礎(chǔ)及遲發(fā)胰島β 細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)均有所改善。短期強(qiáng)化胰島素治療有助于降低炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，改善新診斷的2 型糖尿病病人的β細(xì)胞和α細(xì)胞功能［10-13］。本研究結(jié)果同樣佐證了隨著高血糖狀態(tài)的糾正、“高糖毒性”的解除，病人的β 細(xì)胞功能得到修復(fù)從而改善胰島功能。

劉丹、吳紅艷［14］在其以MDI為基礎(chǔ)治療方法的研究中發(fā)現(xiàn)，基線BMI與HbA1c變化值正相關(guān)。我們的觀察發(fā)現(xiàn)MDI 治療前及治療后0 h C 肽水平與BMI 水平正相關(guān)，與HbA1c 水平、病程負(fù)相關(guān)，提示相較于體型瘦或體型正常的病人，超重或肥胖的病人C 肽水平更高，胰島功能損傷程度及病情相對(duì)較輕，另外也有可能與胰島素抵抗有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)隨著HbA1c 水平升高，胰島素分泌功能逐步減退［15］。治療前HbA1c水平越高，“糖毒性”越明顯，C肽水平越低，胰島功能損傷越明顯。劉娟等［16］發(fā)現(xiàn)在胰島素強(qiáng)化治療期間，胰島β 細(xì)胞功能受到一定的抑制，其抑制的幅度與治療后β 細(xì)胞功能改善程度相關(guān)。我們的觀察中同樣發(fā)現(xiàn)MDI 治療后0 h C肽水平與Δ0 h CP%及胰島功能改善情況負(fù)相關(guān)。

表3 兩組2型糖尿病經(jīng)胰島素多次皮下注射（MDI）治療前后饅頭餐試驗(yàn)各點(diǎn)血糖及C肽情況比較/xˉ±s

表4 2型糖尿病經(jīng)胰島素多次皮下注射（MDI）治療治療期間0 h C肽下降幅度（Δ0 h CP%）、治療前后CPi的下降幅度差值（ΔCPi%）及AUCCP上升幅度（ΔAUCCP%）水平與血糖、C肽、病程的Spearman相關(guān)分析

短期胰島素強(qiáng)化治療后血糖明顯改善，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率明顯提高［3］。MDI治療前病人血糖水平越高，治療期間病人血糖下降越明顯，其治療期間0 h C肽、CPi以及AUCCP改善越明顯，提示胰島功能改善程度越佳。臨床上無明顯“三多一少”癥狀的T2DM 病人不在少數(shù)，我們的觀察發(fā)現(xiàn)，有明顯癥狀的T2DM病人往往有更高的血糖水平及更低的C 肽水平，但MDI 治療后胰島功能的改善情況無明顯差異，提示在此治療中，是否出現(xiàn)典型臨床癥狀并非評(píng)判治療效果的預(yù)測(cè)因素。

T2DM 的病理生理機(jī)制雖以胰島素抵抗為主，但β細(xì)胞功能仍存在進(jìn)行性損傷，隨著病程的延長(zhǎng)，胰島 β 細(xì)胞功能逐漸降低［17-18］。達(dá)到 T2DM 在診斷時(shí)，胰島β細(xì)胞功能僅為正常的50%左右，病程3～6年后，可降至正常的40%～30%左右［19］?？梢姴〕淘介L(zhǎng)者胰島功能越差。本研究中我們發(fā)現(xiàn)胰島功能的改善情況與病程負(fù)相關(guān)，因此針對(duì)診斷明確的T2DM病人，應(yīng)盡早應(yīng)用MDI等強(qiáng)化治療，以促進(jìn)胰島功能恢復(fù)，而對(duì)于病程較長(zhǎng)、胰島功能已明顯降低的T2DM，則建議長(zhǎng)期胰島素治療。