甘麥大棗湯改善腫瘤抑郁的臨床療效

吳繼 王中奇 馬海峰

摘要 目的：觀察甘麥大棗湯治療腫瘤抑郁的臨床療效。方法：選取2018年1月至2018年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院收治的腫瘤抑郁患者72例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。2組均給予抗腫瘤中成藥消癌平片，觀察組加用甘麥大棗湯。2組療程均為28 d，比較2組治療前后抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分，抑郁相關(guān)指標(biāo)5-羥色胺（5-HT），同型半胱氨酸（Hcy），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素-6（IL-6）、自然殺傷細(xì)胞（NK）、免疫學(xué)指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平及生命質(zhì)量評(píng)分（QLQ-C30）的變化情況。結(jié)果：治療后，SDS評(píng)分觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。抑郁相關(guān)炎性反應(yīng)遞質(zhì)指標(biāo)5-HT、TNF-α、IL-6改善，觀察組好轉(zhuǎn)程度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。免疫學(xué)指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平觀察組改善程度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。生命質(zhì)量量表中軀體、角色、情緒、社會(huì)功能、總健康狀況、疲倦、失眠項(xiàng)目評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：甘麥大棗湯聯(lián)合消癌平片治療腫瘤抑郁患者，可明顯減輕抑郁，提高機(jī)體免疫功能，改善生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 腫瘤抑郁;甘麥大棗湯;抑郁自評(píng)量表;5-羥色胺;同型半胱氨酸;腫瘤壞死因子-α;白細(xì)胞介素-6;自然殺傷細(xì)胞;T細(xì)胞;生命質(zhì)量評(píng)分

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Ganmai Dazao Decoction in treating cancer-related depression.Methods：A total of 72 patients with cancer-related depression admitted to Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into a control group and an observation group，with 36 cases in each group.Both groups were treated with Xiaoaiping Tablets，a kind of Chinese patent medicine.And the observation group was added with Ganmai Dazao Decoction.The course of the treatment for the 2 grous were 28 days.The Self-rating depression scale（SDS）score，the levels of 5-HT，Hcy，TNF-α，IL-6，the levels of natural killer（NK）cells and T cells（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）levels and the changes of QLQ-C30（V3.0）were compared.Results：The SDS score of the observation group was obviously lower than that of the control group and the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，there were statistically significant differences on the improvement levels of 5-HT，TNF-α，IL-6 between the 2 groups，and the improvement in the observation group was obviously better than that in the control group（P<0.05）.After treatment，there were statistically significant differences on the immunity index levels of CD3+，CD4+and CD4+/CD8+ between the 2 groups.The score difference in physical function，role function，emotional function，social function，total health status，fatigue，and insomnia score of life quality was statistically significant between 2 groups after treatment（P<0.05）.Conclusion：Ganmai Dazao Decoction combined with Xiaoaiping Tablets can be used in the treatment of cancer-related depression，which can significantly alleviate the depression，and improve immune function and quality of life.

Keywords Cancer-related depression; Ganmai Dazao Decoction; SDS; 5-HT; Hcy; TNF-α; IL-6; NK;T cells; EORTC QLQ-C30

中圖分類號(hào)：R289.5;R749.05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.016

腫瘤抑郁是由癌癥診斷、治療及其并發(fā)癥等引起的病理情緒反應(yīng)。抑郁能導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂，降低機(jī)體的免疫功能，增加癌癥的發(fā)病率[1]。有關(guān)資料顯示，世界范圍內(nèi)，抑郁癥在惡性腫瘤患者中的發(fā)病率為16.3%[2]，在晚期癌癥患者中的發(fā)生率更是高達(dá)77%[3]。目前西醫(yī)常選用選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥治療抑郁癥[4]，但抗抑郁藥均有較大不良反應(yīng)，且依從性差。中醫(yī)藥在改善抑郁方面有一定的優(yōu)勢(shì)，其療效確切，不良反應(yīng)小，不具成癮性。甘麥大棗湯出自醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，具有補(bǔ)益心脾，寧心安神功效，臨床用其改善抑郁狀態(tài)。本研究擬觀察中藥湯劑甘麥大棗湯結(jié)合抗腫瘤中成藥治療腫瘤抑郁患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2018年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院收治的腫瘤抑郁患者72例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組36例。觀察組中男12例，女24例;平均年齡（59.47±5.26）歲;其中肺癌20例，結(jié)直腸癌5例，乳腺癌3例，胃癌3例，肝癌2例，卵巢癌1例，腎癌1例，前列腺癌1例，平均KPS評(píng)分（84.71±6.38）分。對(duì)照組中男17例，女19例;平均年齡（61.37±6.02）歲;其中肺癌23例，肝癌5例，胃癌3例，結(jié)直腸癌3例，乳腺癌1例，宮頸癌1例;平均KPS評(píng)分（83.09±8.74）分。2組患者的年齡、性別、體能狀況等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018LCSY41）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床腫瘤學(xué)》[5]，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診。抑郁癥的診斷參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床或病理診斷為惡性腫瘤，抑郁與腫瘤的診斷相關(guān)。2）抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分≥50分。3）KPS評(píng)分評(píng)估>40分，預(yù)估患者可生存時(shí)間大于3個(gè)月。4）患者思維、閱讀和判別能力均正常，能簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）對(duì)中藥過敏，不能堅(jiān)持服用者。2）哺乳期或妊娠期婦女。3）合并心、腦血管疾病或肝腎功能不全者。4）經(jīng)診斷具有器質(zhì)性的精神障礙。5）除焦慮、抑郁外，合并其他精神癥狀或精神障礙史。6）測(cè)評(píng)前2周口服過抗抑郁藥或抗焦慮藥者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）因故不能堅(jiān)持服用中藥者。2）不能堅(jiān)持隨訪者。3）試驗(yàn)過程中自行服用其他抗抑郁或抗焦慮藥者。4）主動(dòng)要求退出試驗(yàn)者。5）試驗(yàn)過程中，被診斷合并其他精神癥狀或精神障礙史。6）試驗(yàn)過程中，被診斷合并心、腦血管疾病或肝腎功能不全者。

1.6 治療方法 2組患者均給予抗腫瘤中藥消癌平片（湖南國(guó)華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20054879）治療，3次/d，8粒/次。對(duì)照組僅服用消癌平片，觀察組加用甘麥大棗湯（淮小麥30 g、甘草6 g、大棗15 g），每日1劑，水煎取汁約200 mL，分早晚2次溫服。療程28 d。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分 治療前后，采用抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)定抑郁情況。SDS分界值為50分，判斷是否抑郁，并按分值不同分輕中重3級(jí)，輕度評(píng)分為50～59分，中度評(píng)分為60～69分，重度評(píng)分>70分。由患者或家屬自行評(píng)分填寫。

1.7.2 抑郁相關(guān)炎性反應(yīng)遞質(zhì) 治療前后，檢測(cè)受試者的抑郁相關(guān)指標(biāo)，包括血清5-羥色胺（5-HT），同型半胱氨酸（Hcy），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素-6（IL-6）。5-HT，Hcy檢測(cè)于治療前后清晨空腹抽取患者外周血3 mL;裝于不含抗凝劑的試管內(nèi)，室溫下自然凝集20～30 min，離心，分離血清，置于-80 ℃冰箱待檢。TNF-α，IL-6檢測(cè)于治療前后清晨空腹抽取患者外周血5 mL，裝于含有適量抗凝劑的試管內(nèi)，緩慢搖動(dòng)試管12次，以混勻血液，確定試管已封閉，避免樣品在離心過程中蒸發(fā)，離心10 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱待檢。采用美國(guó)BD公司FACScan型流式細(xì)胞儀，所有試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程公司。

1.7.3 免疫學(xué)相關(guān)指標(biāo) 治療前后，檢測(cè)受試者的免疫功能指標(biāo)，包括自然殺傷細(xì)胞（NK）活性和T細(xì)胞亞群（OKT）。治療前后分別抽取患者外周血5 mL，靜止30 min，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑60 mm，存于-70 ℃冰箱待檢。采用美國(guó)eBioscience公司Epics ELITE ESP型流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞免疫指標(biāo)水平，所有試劑盒購(gòu)自歐蒙醫(yī)學(xué)診斷（中國(guó)）有限公司。

1.7.4 生命質(zhì)量問卷調(diào)查 治療前后，評(píng)估受試者的生命質(zhì)量評(píng)分。本研究采用癌癥患者生命質(zhì)量核心量表EORTC QLQ-C30（V3.0）[7]簡(jiǎn)體中文版。此量表主要針對(duì)患者軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)功能和總健康狀況以及疲倦、惡心嘔吐、疼痛、氣促、失眠等進(jìn)行調(diào)查記錄。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布且方差齊的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者SDS量表評(píng)分比較 與治療前比較，觀察組SDS評(píng)分下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組SDS評(píng)分有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，SDS評(píng)分觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者5-HT、Hcy、TNF-α、IL-6比較 與治療前比較，治療后觀察組5-HT、TNF-α、IL-6水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后比較，5-HT、TNF-α、IL-6水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組好轉(zhuǎn)程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后觀察組免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組CD4+/CD8+變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組好轉(zhuǎn)程度顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者生命質(zhì)量評(píng)分比較 與治療前比較，生命質(zhì)量量表中觀察組的軀體、情緒、社會(huì)功能、總健康狀況、疲倦、失眠、食欲喪失項(xiàng)目問卷評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組的總健康狀況、疲倦項(xiàng)目問卷評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后比較，生命質(zhì)量量表中的軀體、角色、情緒、社會(huì)、總健康狀況、疲倦、失眠項(xiàng)目評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

腫瘤患者的抑郁癥發(fā)病率居高不下，抑郁可以降低腫瘤患者的免疫功能，促進(jìn)腫瘤病情的進(jìn)展，影響患者的預(yù)后[8]。在幾種單胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中，5-HT能系統(tǒng)是抑郁發(fā)病機(jī)制中最重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。5-HT是調(diào)節(jié)人體情感活動(dòng)的重要的神經(jīng)遞質(zhì)，大腦皮質(zhì)質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)含量很高，5-HT的含量與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[9]。研究證實(shí)，抑郁癥的發(fā)病與5-HT缺失有關(guān)，抑郁癥患者腦脊液中的5-HT代謝物濃度明顯降低、而抑制5-HT合成則會(huì)誘發(fā)抑郁癥狀的產(chǎn)生[10]。抑郁癥的發(fā)病除了經(jīng)典的單胺遞質(zhì)學(xué)說，近年來有關(guān)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的研究越來越受到關(guān)注[1-12]。抑郁障礙存在神經(jīng)免疫系統(tǒng)的失衡，是一種神經(jīng)免疫紊亂性疾病。抑郁障礙的炎性應(yīng)答系統(tǒng)模型認(rèn)為抑郁障礙與炎性應(yīng)答系統(tǒng)的激活有關(guān)，外周免疫激活通過釋放炎性反應(yīng)遞質(zhì)對(duì)與抑郁相關(guān)的各種神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響[13]。研究表明，炎性反應(yīng)遞質(zhì)IL-6的升高不利于抑郁癥狀的控制，會(huì)促使病情轉(zhuǎn)向慢性化[13]。抑郁癥與前炎性反應(yīng)遞質(zhì)IL-1、IL-6、TNF-α水平升高密切相關(guān)[14]，抗抑郁藥在改善抑郁癥狀能同時(shí)降低抑郁癥患者血清IL-2、IL-6、TNF-α等水平，又可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生抗抑郁作用[15]。隨后有研究不斷證實(shí)免疫功能紊亂是抑郁癥發(fā)病的可能機(jī)制之一[16]。國(guó)內(nèi)外主要以T細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞檢測(cè)抑郁與腫瘤患者免疫功能的關(guān)系[17]。目前西醫(yī)常選用選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑治療抑郁癥[4]，但往往需要長(zhǎng)期服藥且不良反應(yīng)較大，如惡心、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng);失眠、頭痛、焦慮、顫抖等神經(jīng)失調(diào)癥狀，限制了其藥物加量、長(zhǎng)期應(yīng)用，影響了抗抑郁效果。且因受傳統(tǒng)觀念等影響，許多合并抑郁癥的腫瘤患者諱疾忌醫(yī)，對(duì)抗抑郁藥存在主觀抗拒性，亦嚴(yán)重影響了常規(guī)抗抑郁藥的及時(shí)使用。

抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”“臟燥”“百合病”等范疇，多因郁怒、思慮、悲哀、憂愁等不良情志，而致肝氣郁結(jié)、心神失常，脾失運(yùn)化、臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)等?！毒霸廊珪び糇C》云：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”。郁證的發(fā)生，是由于情志所傷，肝氣郁結(jié)，逐漸引起五臟氣機(jī)不和所致。故治以養(yǎng)心安神為主，兼以和中緩急。正如《素問·藏氣法時(shí)論》所云：“肝苦急，急食甘以緩之”。方選《金匱要略》之甘麥大棗湯。方中以味甘微寒之小麥為君，小麥能和肝陰之客熱而養(yǎng)心液，調(diào)養(yǎng)心陰而養(yǎng)心神?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中曾謂：“心病者，宜食麥”。以甘草甘緩和中，養(yǎng)心以緩急迫為臣。以大棗甘平質(zhì)潤(rùn)，緩肝急并治心虛，益氣潤(rùn)燥為佐使藥。三味甘藥配伍，甘潤(rùn)滋養(yǎng)，共奏柔肝緩急、寧心安神之效。本方藥性平和，無任何不良反應(yīng)，且療效可靠，可長(zhǎng)期服用。現(xiàn)代藥理研究表明，甘草具有鎮(zhèn)靜作用，1 250 mg/kg的甘草次酸對(duì)小鼠中樞神經(jīng)呈現(xiàn)抑制作用，可引起鎮(zhèn)靜、催眠，體溫降低和呼吸抑制等[18]。大棗具有催眠劑增強(qiáng)睡眠作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示，大棗中分離出的柚皮素-C-糖苷類已證明可減少自發(fā)活動(dòng)及對(duì)刺激的反射作用，并具有引起僵住癥的作用[19]。

此外，2組患者均選用中成藥消癌平片抗腫瘤治療，其具有清熱解毒、抗瘤散結(jié)功效。臨床用于肺癌、胃癌、大腸癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌等多種癌癥，亦可配合放化療及術(shù)后治療。

本研究在治療腫瘤的同時(shí)，注重調(diào)節(jié)腫瘤患者的整體狀態(tài)，促進(jìn)患者身心健康。臨床發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤患者伴有抑郁情緒，長(zhǎng)期抑郁進(jìn)一步抑制了機(jī)體免疫，從而影響患者的治療和康復(fù)。研究運(yùn)用經(jīng)方甘麥大棗湯改善腫瘤患者的抑郁狀態(tài)，此方安全有效，無臨床不良反應(yīng)，且患者依從性好，適宜長(zhǎng)時(shí)期服用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在降低抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分、升高抑郁相關(guān)炎性反應(yīng)遞質(zhì)5-HT，降低TNF-α、IL-6，改善免疫功能及提高生命質(zhì)量方面較對(duì)照組更明顯。提示甘麥大棗湯聯(lián)合抗癌中成藥治療腫瘤抑郁患者，可明顯減輕抑郁、提高機(jī)體免疫功能、改善生命質(zhì)量，故為中醫(yī)改善腫瘤抑郁的有效方法之一，值得臨床推廣。

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（2019-02-25收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）