不同免疫干預(yù)方案對(duì)老年COPD急性加重期患者臨床療效及細(xì)胞免疫功能的影響

林敬明 周祥群 王碧玉 鄭輝才 張璐璐

(海南省第三人民醫(yī)院 1呼吸內(nèi)科，海南 三亞 572000；2介入科；3檢驗(yàn)科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸內(nèi)科老年人群中常見(jiàn)的疾病，其臨床特征為持續(xù)氣流受限，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，病程長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈。隨著病情的發(fā)展，可進(jìn)一步引起肺心病和呼吸衰竭，具有較高的殘疾率和死亡率。當(dāng)機(jī)體受到環(huán)境、煙草、病原微生物等刺激時(shí)，免疫細(xì)胞被激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子、蛋白酶、氧自由基炎癥因子水平異常，引起COPD氣道炎癥〔1〕。臨床上多數(shù)COPD急性加重2～4次/年，每次持續(xù)7～14 d，急性發(fā)作主要是氣道感染、空氣污染，COPD急性加重會(huì)加重肺功能損害而需住院治療。臨床已證實(shí)，免疫功能異常是老年COPD患者發(fā)生呼吸道感染的重要原因之一。COPD急性加重期會(huì)出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞活性“鈍化”而導(dǎo)致免疫應(yīng)答下降甚至喪失，降低免疫監(jiān)視功能，從而增加變態(tài)反應(yīng)程度，降低機(jī)體免疫功能，進(jìn)而病毒、細(xì)菌和其他病原微生物反復(fù)慢性感染，引起COPD急性發(fā)作〔2〕。胸腺五肽是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能有效促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化、成熟，活化T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞活性〔3〕。丙種球蛋白對(duì)細(xì)菌、病毒感染有一定作用，通過(guò)抗體和抗原相互作用從而中和殺死細(xì)菌、病毒〔4〕。本研究擬分析不同免疫干預(yù)方案治療老年COPD急性加重期的療效和T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)變化情況，為臨床老年COPD患者治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1基本情況 選取2018年1月至2019年10月老年COPD急性加重期患者100例，按入組先后順序分成兩組，每組50例。對(duì)照組男27例，女23例；平均年齡(67.89±3.67)歲；平均病程(7.34±1.12)年；肺功能Ⅱ級(jí)36例、Ⅲ級(jí)14例。研究組男25例，女25例；年齡平均(67.93±3.71)歲；平均病程(7.38±1.18)年；肺功能：Ⅱ級(jí)33例、Ⅲ級(jí)17例。兩組以上指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2002年制定COPD診治指南》，肺功能符合1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，F(xiàn)EV1%<80%。急性加重期表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，呼吸困難加重，發(fā)熱，合并肺炎者。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥65歲，符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)神志清楚可自行服用藥物，且依從性好；(3)均采用免疫抑制劑干預(yù)，但均是首次運(yùn)用，受試前4 w未采用預(yù)防急性加重期發(fā)生的藥物和治療方案。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入組前3個(gè)月內(nèi)行激素治療者；(2)先天性/后臺(tái)性免疫缺陷者，自身免疫性疾?。?3)活動(dòng)性肺結(jié)核、肺間質(zhì)病、嚴(yán)重肝腎疾病，合并肺栓塞及氣胸者；(4)對(duì)本方案所用藥物過(guò)敏者；(5)經(jīng)評(píng)估可能存在影響測(cè)評(píng)結(jié)果其他因素者。

1.5治療方案 所有受試者入院后即按COPD診治指南予診治性抗生素治療，明確病原菌后及時(shí)調(diào)整治療方案，同時(shí)予持續(xù)低流量吸氧、止咳化痰等常規(guī)治療，予布地奈德混懸液(澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140475，規(guī)格2 mg)2 mg加入特布他林(北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031123，規(guī)格0.5 mg)0.5 mg霧化吸入，2次/d。治療期間監(jiān)測(cè)血糖、血脂和電解質(zhì)，注意胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)情況及時(shí)處理。另外對(duì)照組予丙種球蛋白(山西康寶生物制品股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004，規(guī)格300 mg)300 mg肌肉注射，1次/d，連續(xù)1 w。研究組予胸腺五肽(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070219，規(guī)格2 mg)2 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)靜滴1 w。

1.6肺功能和血?dú)獗容^〔6〕比較兩組治療前后肺功能和血?dú)庵笜?biāo)變化情況，采用德國(guó)西門(mén)子Vmax229c型肺功能儀檢測(cè)肺功能，指標(biāo)包括FEV1、FVC、FEV1/FVC，血?dú)庵笜?biāo)則抽取橈動(dòng)脈血，采用德國(guó)西門(mén)子CA164型血?dú)夥治鰞x檢測(cè)二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)。

1.7炎癥因子比較 比較兩組治療前后炎癥因子變化，炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。均在清晨空腹抽取肘靜脈血，離心后自然凝固，4 000 r/min離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)以上指標(biāo)。

1.8免疫功能比較 比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞細(xì)胞變化。抽取肘靜脈血，T淋巴細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞。

1.9相關(guān)評(píng)分指標(biāo)比較〔7，8〕比較兩組治療前后COPD相關(guān)評(píng)分變化。圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)由癥狀、活動(dòng)、影響評(píng)分組成，滿分100分，分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越差。臨床COPD問(wèn)卷(CCQ)由功能狀態(tài)、心理、癥狀等組成，滿分60分，分?jǐn)?shù)越高質(zhì)量越差。改良呼吸困難指數(shù)(mMRC)滿分4分，分?jǐn)?shù)越高呼吸困難越嚴(yán)重。COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)滿分40分，10分為一個(gè)階段，分?jǐn)?shù)越高病情越重。

1.10統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組肺功能和血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前兩組肺功能及血?dú)庵笜?biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2較治療前顯著上升，PaCO2顯著下降(P<0.05)，且研究組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組肺功能和血?dú)庵笜?biāo)比較

2.2兩組免疫功能比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞顯著上升，CD8+顯著下降，且研究組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前兩組炎癥因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組IL-6、IL-17、IL-8、TNF-α、PCT、CRP水平均較治療前顯著下降，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療前后COPD病情相關(guān)積分比較 兩組治療后SGRQ、CCQ、mMRC、CAT評(píng)分均較治療前顯著下降，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后COPD病情相關(guān)積分比較分,n=50)

3 討 論

近年來(lái)，免疫功能改變?cè)贑OPD發(fā)生發(fā)展中的重要性越來(lái)越受到重視。臨床多項(xiàng)研究顯示，免疫干預(yù)在COPD患者治療中發(fā)揮了重要作用〔5～8〕。在免疫細(xì)胞中，CD3+細(xì)胞能反映免疫應(yīng)答中外周血T淋巴細(xì)胞總量；CD4+、CD8+廣泛存在肺血管、肺間質(zhì)、小氣道中，是機(jī)體免疫應(yīng)答中的重要細(xì)胞〔9〕。CD4+能分泌炎癥相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，CD4+屬輔助性T淋巴細(xì)胞，其水平在一定程度上反映了協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和輔助淋巴的功能，其水平下降反映機(jī)體免疫功能下降；CD8+發(fā)揮識(shí)別內(nèi)源性抗原并溶解感染和病變宿主細(xì)胞的作用，其過(guò)度募集是病毒反復(fù)感染的表現(xiàn)，導(dǎo)致肺損害。報(bào)道〔10〕顯示，CD8+細(xì)胞數(shù)量與氣道受限有關(guān)，因COPD氣道病理改變?yōu)楸瓲罴?xì)胞化生，黏液分泌增加，氣道壁增厚，氣道上皮化生，中度纖維化。NK細(xì)胞有部分T細(xì)胞分化抗原，能合成分泌TNF-α細(xì)胞因子，增強(qiáng)感染作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能〔11〕。

本研究結(jié)果顯示，胸腺五肽免疫干預(yù)方案在提升老年COPD急性加重期患者肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、免疫功能方面更具優(yōu)勢(shì)，且體現(xiàn)COPD患者病情的相關(guān)量表改善效果優(yōu)于丙種球蛋白干預(yù)方案。胸腺五肽是由精氨酸、天門(mén)冬氨酸、賴氨酸、酪氨酸等組成的胸腺生成素成分，具有質(zhì)地穩(wěn)定、純度高、療效顯著、安全性好等優(yōu)勢(shì)，是臨床上常見(jiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗衰老、抑制病毒復(fù)制、抑制腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)淋巴細(xì)胞成熟等功能，能調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)，激活人體免疫功能〔12〕。報(bào)道〔13〕顯示，胸腺五肽能刺激脾淋巴細(xì)胞E玫瑰花結(jié)形成率、轉(zhuǎn)移率，能增強(qiáng)機(jī)體不同階段免疫應(yīng)答；同時(shí)該藥物能強(qiáng)化IgM、IgG抗體形成，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬功能，改善機(jī)體免疫功能，能通過(guò)促進(jìn)多形核嗜中性粒細(xì)胞酶活性，從而增強(qiáng)免疫功能。老年COPD急性加重期均合并有不同程度免疫功能缺陷和免疫紊亂，常規(guī)吸氧、化痰止咳、抗炎基礎(chǔ)上應(yīng)用胸腺五肽能改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，從而減輕發(fā)作次數(shù)，改善生活質(zhì)量。丙種球蛋白屬于被動(dòng)免疫干預(yù)，能清除免疫復(fù)合物，保護(hù)機(jī)體，調(diào)節(jié)機(jī)體由無(wú)免疫狀態(tài)調(diào)整為暫時(shí)性免疫保護(hù)狀態(tài)，有助于中和毒素、殺傷細(xì)菌等，從而改善免疫功能〔14〕。故丙種球蛋白肌肉注射后其免疫應(yīng)答受個(gè)體差異性較大。

TNF-α、IL-8等炎癥因子在COPD急性加重病情演變中發(fā)揮重要作用，IL-8是多重免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，在COPD急性加重患者的血液、痰液中均升高，且和疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。TNF-α能促進(jìn)細(xì)胞黏附、游走和浸潤(rùn)，引起肺損害，還可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-6、IL-2等產(chǎn)生。IL-17能有效促進(jìn)氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞募集，通過(guò)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞激活加快炎癥細(xì)胞因子釋放，參與氣道重塑過(guò)程。IL-6能誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞增殖活化，是氣道受損的直接指標(biāo)；CRP能和中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生協(xié)同作用，引起免疫失衡；PCT是降鈣素前肽糖蛋白，當(dāng)機(jī)體感染時(shí)該指標(biāo)迅速升高，和感染嚴(yán)重程度正相關(guān)〔15〕。本研究結(jié)果提示，采用胸腺五肽免疫干預(yù)后患者炎癥因子改善效果優(yōu)于丙種球蛋白干預(yù)方案。說(shuō)明胸腺五肽免疫干預(yù)方案能顯著抑制炎癥反應(yīng)，這一方面和藥物能抑制細(xì)菌、病毒復(fù)制有關(guān)，另外與藥物本身能提高機(jī)體免疫功能也有關(guān)。

綜上，胸腺五肽治療老年COPD急性加重患者療效顯著，能通過(guò)提高T淋巴細(xì)胞功能，抑制炎癥，改善肺功能，最終提高患者生活質(zhì)量，是更符合老年COPD急性加重期患者的一種免疫干預(yù)方案。