基于血清心肌酶和心電圖變化評估食管中下段癌患者三維適形放療劑量

劉剛 胡靜 李紅梅

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，新疆 石河子 832008)

三維適形放療(3DCRT)是治療食管癌的重要手段，可提高腫瘤局部控制率，降低復(fù)發(fā)〔1,2〕。心臟是中下段食管癌放療主要危及器官，以往研究認(rèn)為心臟具有較高耐受力，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)即便相對較低劑量放療同樣可引起心臟損傷，引起心肌病、瓣膜功能不全等并發(fā)癥〔3〕，稱為放射性心臟損傷(RIHD)。胸部放療患者RIHD 發(fā)生率為49.20%～79.80 %〔4,5〕，行3DCRT治療的食管癌患者中RIHD發(fā)病率高達(dá)60.4%〔6〕。因此探討早期監(jiān)測RIHD發(fā)生的相關(guān)指標(biāo)對于預(yù)防和降低RIHD發(fā)病率極為重要。多數(shù)研究證實胸部放療可導(dǎo)致血清心肌酶升高和心電圖異?！?,8〕。本文擬觀察3DCRT治療過程中血清心肌酶和心電圖變化，探討心肌酶、心電圖對RIHD的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已經(jīng)獲得石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，均知情同意。選擇2010年5月至2013年7月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科行3DCRT治療的食管中下段癌患者共30例，放療前均常規(guī)采集病史，完善實驗室、影像和體格檢查。男22例，女8例，年齡54～90歲，平均(72.51±6.39)歲，病理類型：鱗癌9例，腺癌15例，腺鱗癌6例；腫瘤部位：胸中段17例，胸下段13例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷食管癌，并經(jīng)病理學(xué)證實；②放療前心電圖正常；③首次行放射治療，未行聯(lián)合化療；④Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥70分，預(yù)計生存期>3個月；⑤接受放療總劑量>60 Gy；⑥患者知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病史；②急性感染性疾病、免疫性疾??；③消化道出血、其他部位惡性腫瘤；④惡病質(zhì)，多臟器衰竭者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙。

1.23DCRT治療方法 利用放療模擬定位機進(jìn)行體膜制作，CT掃描定位傳輸圖像數(shù)據(jù)至治療計劃系統(tǒng)(TPS)上進(jìn)行3DCRT計劃制定，勾勒腫瘤區(qū)、靶區(qū)，左右、前后各1 cm，上下各2 cm為計劃靶區(qū)，危及器官包括心臟、雙肺及脊髓。根據(jù)患者身體胖瘦選擇直線加速器6 MV或MV能量的X線照射，95%靶區(qū)處方劑量在60 Gy以上，單次劑量在2 Gy/f，5 f/w，治療時間6～7 w，危及器官劑量盡量降低。分別于放療前、放療劑量至40 Gy、放療劑量至60 Gy時檢測不同心臟照射面積(V30，V60)患者血清心肌酶及體表心電圖檢查。血清心肌酶：采集空腹肘靜脈血3 ml，雅培AEROSET全自動生化分析儀檢測血清肌鈣蛋白(cTn)I、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。心電圖：行十二導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，觀察心電圖異常發(fā)生情況，心電圖異常包括：ST段改變、病理性Q波、心律異常(竇性心動過速、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯)、期間收縮(房早、室早)等。

1.3RIHD評價標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0版通用術(shù)語對入組患者RIHD進(jìn)行評價：①心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙：②Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯；③Mobitz Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯；④Mobitz Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯；⑤心力衰竭；⑥左心室收縮功能不全；⑦心肌炎；⑧心悸；⑨心包炎；⑩心瓣膜??；竇性心動過緩；竇性心動過速；cTnI增高；心電圖QT間期延長；射血分?jǐn)?shù)降低。

根據(jù)RIHD發(fā)生情況將患者分為RIHD組和非RIHD組，觀察RIHD組和非RIHD血清心肌酶和心電圖異常發(fā)生情況。分析血清心肌酶對RIHD的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1不同放療劑量、心臟照射體積患者血清心肌酶水平對比 30例患者中1例因高齡放療耐受性差而放棄治療，其余29例均順利完成3DCRT治療。其中V30患者共12例，V60患者共17例。血清LDH、AST水平在不同放療劑量、心臟照射體積患者中無明顯差異(P>0.05)；V30患者在放療劑量達(dá)60 Gy時、V60患者在放療劑量達(dá)40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均較放療前明顯升高(P<0.05)，V60患者在放療劑量達(dá)40 Gy、60 Gy時血清cTnI水平均明顯高于V30患者(P<0.05)。V30患者不同放療劑量下血清CK、CK-MB濃度無明顯差異(P>0.05)，V60患者在放療劑量達(dá)60 Gy時顯著升高(P<0.05)，高于放療劑量達(dá)40 Gy時、放療前及V30患者同基線處水平(P<0.05)，見表1。

表1 不同放療劑量、心臟照射體積患者血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.2不同劑量3DCRT治療患者心電圖異常發(fā)生情況 放療前、放療至40 Gy時、放療至60 Gy時心電圖異常發(fā)生率比較差異顯著(P>0.05)，放療至40 Gy時出現(xiàn)1例ST-T下降改變，1例偶發(fā)室早，心電圖異常發(fā)生率6.67%，與放療前比較無明顯差異(0.00%，P=0.150)，放療至60 Gy時2例偶發(fā)房早(其中1例放棄治療)，2例ST段改變，1例病理性Q波，1例竇性心動過速，心電圖異常發(fā)生率20.00%，明顯高于放療前(P=0.010)，與放療至40 Gy時無明顯差異(P=0.129)。

2.3RIHD組和非RIHD組血清心肌酶水平對比 發(fā)生RIHD共8例(26.67%)。RIHD組cTnI、CK、CK-MB水平明顯高于非RIHD組(P<0.05)，LDH、AST水平無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 RIHD組和非RIHD組血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差異〔MD(P25，P75)〕

2.4RIHD組和非RIHD組心電圖異常發(fā)生對比 RIHD組6例心電圖異常，非RIHD組無1例心電圖異常，兩組比較差異顯著(P<0.001)，見表3。

表3 RIHD組和非RIHD組心電圖異常發(fā)生情況 〔n(%)〕

2.5血清cTnI、CK、CK-MB水平對RIHD的預(yù)測價值 ROC分析cTnI、CK、CK-MB預(yù)測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發(fā)生的AUC為0.923(95%CI：0.823～1.000，P=0.000)、0.851(95%CI：0.713～0.990，P=0.004)、0.771(95%CI：0.556～0.985，P=0.026)，見圖1。cTnI預(yù)測RIHD的效能最高，其最佳截斷值為0.01 U/L，當(dāng)cTnI≥0.01 U/L 時，預(yù)測RIHD發(fā)生的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為75.00%、95.24%、85.71%、90.91%，高于CK和CK-MB，見表4。

圖1 cTnI、CK、CK-MB預(yù)測食管中下段癌三維適形放療中RIHD發(fā)生的ROC曲線

表4 血清cTnI、CK、CK-MB水平預(yù)測RIHD的效能

3 討 論

本研究RIHD的患者心電圖異常例數(shù)，cTnI異常，RIHD發(fā)病率略低于國內(nèi)同類研究水平，可能與本研究嚴(yán)格限制心臟受量有關(guān)。心臟受照射者發(fā)生RIHD風(fēng)險較心臟未受照射者明顯增大〔9，10〕，RIND發(fā)生的可能機制為:①放射線損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞再生，并促使其脫落，閉塞管腔，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，發(fā)生心肌缺血，最終發(fā)展為心肌纖維化，②放射破壞心肌組織，引起炎癥免疫反應(yīng)，損傷淋巴管上皮引起淋巴循環(huán)障礙。③放射損傷冠脈內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)或加重冠狀動脈粥樣硬化。RIHD是腫瘤患者病死率增加的主要原因，位居胸部腫瘤患者非腫瘤性死亡的首位〔11〕。

RIHD的發(fā)生與心臟照射劑量、體積均有關(guān)，一般認(rèn)為心臟受照射劑量小于30 Gy時RIHD發(fā)生率極低，而心臟受照射劑量超過40 Gy時，RIHD發(fā)生率開始增高，且隨著放療劑量的增加而增高。何宏濤等〔5〕報道顯示V60是RIHD發(fā)生的獨立相關(guān)物理因素，吳迪等〔12〕認(rèn)為V45、 V60、V70、V90、 Dmean、 Dmin是RIHD發(fā)生的關(guān)鍵因素。本研究結(jié)果提示心臟損傷的發(fā)生呈劑量依賴型，與多數(shù)研究結(jié)果一致〔13，14〕。

但目前對于引起RIND的照射劑量并無一致結(jié)論，因此尋找更為可靠、敏感、簡便易行的預(yù)測RIHD發(fā)生的指標(biāo)十分重要。cTnI水平升高是CTCAE4.0版評價RIHD發(fā)生的通用術(shù)語之一，cTnI主要血清游離及與cTnT、cTnC亞基結(jié)合的復(fù)合體形式存在，當(dāng)心肌發(fā)生變性或壞死時游離cTnI迅速進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)、血管和淋巴管，血清cTnI水平于3～5 h升高，并持續(xù)較長一段時間后恢復(fù)正常水平〔15〕，因此血清cTnI水平可敏感反映心臟損傷程度，被認(rèn)為是心肌纖維化的獨立預(yù)測因子〔16〕，張萍等〔17〕報道顯示血清cTnI水平在胸部放療中異常率達(dá)9.80%，黃恬〔18〕指出血清cTnI水平是監(jiān)測早期RIHD的敏感指標(biāo)。本研究提示監(jiān)測血清cTnI水平可有效預(yù)測RIHD的發(fā)生，指導(dǎo)3DCRT治療方案的調(diào)整。本研究提示CK、CK-MB是診斷急性心肌梗死的敏感指標(biāo)，臨床研究證明血清CK、CK-MB水平可作為胸部放射治療中發(fā)生RIHD的早期診斷指標(biāo)〔19〕。本研究說明血清CK、CK-MB水平在一定程度可反映放療過程中心臟損傷，但血清CK、CK-MB水平在V60患者放療劑量達(dá)60 Gy時才出現(xiàn)增高，說明血清CK、CK-MB水平預(yù)測RIHD的發(fā)生具有明顯滯后性。心電圖是反映心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能敏感指標(biāo)，心電圖異常也是RIHD的主要表現(xiàn)，臨床放療過程中心電圖異常的發(fā)生率高達(dá)25.79%～61.50%〔17〕。本研究提示監(jiān)測心電圖可有效發(fā)現(xiàn)RIHD的發(fā)生。王婷等〔8〕報道肺癌放療過程中心電圖異常發(fā)生率為27.03%～72.09%，主要表現(xiàn)為ST段改變及心律異常，且放療劑量≥55 Gy時心電圖異常明顯高于放療劑量<55 Gy，與本研究結(jié)果一致，提示心電圖異常發(fā)生率與心臟受量有關(guān)，臨床制定放療計劃應(yīng)注意對心臟的保護，最大程度降低心臟放射性損傷。綜上，食管中下段癌患者放療過程中血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB增高程度，心電圖異常率與放療劑量均有密切的關(guān)系，血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB水平可有效預(yù)測RIHD發(fā)生。監(jiān)測血清心肌酶水平結(jié)合臨床心電圖可輔助調(diào)整放療策略，有效預(yù)防RIHD，增加放療安全性。本研究創(chuàng)新之處在于利用放療過程中心肌酶、心電圖變化，為臨床放療策略調(diào)整提供了新的思路和參考，局限之處在于樣本例數(shù)過少，觀察時間較短，結(jié)果可能存在較大偏倚，因此，望在以后研究中繼續(xù)擴大樣本數(shù)量，延長觀察時間，以驗證結(jié)論的可靠性。