替吉奧、氟尿嘧啶分別和多西他賽聯(lián)合對高齡晚期胃癌患者的療效比較

黃超 金鍔

(沈陽市第四人民醫(yī)院，遼寧 沈陽 110031)

胃癌是自胃黏膜上皮起源的一種惡性腫瘤，目前是我國發(fā)病率較高的一種惡性腫瘤〔1，2〕。因起病隱匿，很多胃癌患者在確診時已進(jìn)入到晚期胃癌階段，此時已難以通過手術(shù)將惡性腫瘤切除，需應(yīng)用其他方法來控制惡性腫瘤的進(jìn)展，盡可能延長患者的生存時間〔3〕。高齡晚期胃癌患者能夠耐受的治療方法中，化療為第一選擇，尤其是聯(lián)合用藥方案在該疾病治療中受到認(rèn)同。而在接受化療過程中，可選取的藥物種類較多，不同藥物的療效及對機(jī)體的影響有一定差異。多西他賽是紫杉類藥物，對腫瘤細(xì)胞的增殖和分裂有抑制作用〔4〕。氟尿嘧啶為惡性腫瘤化療常用藥物，近年來替吉奧的應(yīng)用也不斷增多。本文對比分析替吉奧、氟尿嘧啶分別聯(lián)合多西他賽對高齡晚期胃癌患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 在2017年3月至2018年4月，以沈陽市第四人民醫(yī)院高齡晚期胃癌患者為調(diào)查對象，通過密集采樣、自愿參與研究的方法，隨機(jī)抽取88例患者展開研究，并按照治療方法的不同對其分組。對照組42例，男23例，女19例，年齡75～87歲，平均(80.32±3.62)歲；腫瘤位置：胃竇19例，胃體11例，賁門6例，幽門6例；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移11例，盆腔轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移12例。觀察組46例，男25例，女21例，年齡76～86歲，平均(80.28±3.57)歲；腫瘤位置：胃竇18例，胃體13例，賁門8例，幽門7例；轉(zhuǎn)移情況：肺轉(zhuǎn)移13例，盆腔轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移13例。兩組基本資料有同質(zhì)性(P>0.05)，可對比。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者經(jīng)病理檢查、細(xì)胞學(xué)檢查，診斷是晚期胃癌；②未曾接受過化療；③Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分為60分及以上；④患者與家屬對研究內(nèi)容完全知情，且同意患者參與到研究之中。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在肝腎功能嚴(yán)重障礙；②對研究中所用藥物有過敏史；③合并存在感染性疾??；④有化療禁忌證；⑤家屬不同意患者參與研究。

1.3方法 對照組以氟尿嘧啶聯(lián)合多西他賽治療：在正式治療開始前1 d，提前給予患者地塞米松片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469)口服，用量為7.5 mg/次，2次/d，持續(xù)用藥3 d；給予患者注射用多西他賽(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080443)75 mg/m2+150 ml 5%葡萄糖注射液靜脈滴注，在1 h內(nèi)完成，在用多西他賽的第1天，給予患者氟尿嘧啶(亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057995)2 400 mg/m2靜脈滴注，持續(xù)滴注，用藥時間為48 h，第1～5天；21 d為1個治療周期，連續(xù)實(shí)施2個周期的化療。

觀察組以替吉奧聯(lián)合多西他賽治療，多西他賽治療前應(yīng)用地塞米松及多西他賽的用藥方法和對照組相同。在治療周期的第1～14天，每日于餐后給予替吉奧片(福州海王福藥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140020)80 mg/m2口服治療，1次/d，21 d為1個治療周期，連續(xù)實(shí)施2個周期的化療。

1.4觀察指標(biāo) (1)根據(jù)實(shí)體瘤療效判定方法〔5〕，對臨床療效進(jìn)行分析：完全緩解：腫瘤病灶徹底消失，維持時間為4 w及以上；緩解：腫瘤病灶最長徑之和縮短30%及以上，且維持4 w及以上；穩(wěn)定：腫瘤病灶最長徑之和的變化程度不足20%；進(jìn)展：腫瘤病灶最長徑之和增加20%。以完全緩解與緩解為治療有效，以完全緩解、緩解加穩(wěn)定為臨床控制。

(2)在治療前后，用美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)制定的體力評分標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，評估患者體力，0級為具有正常的體力，活動情況和治療前無變化；1級為可自由走動，可做一些輕體力的活動(包括辦公、家務(wù))，但無法做重體力活動；2級：生活可自理，無工作能力，日間可起床活動時間多于8 h；3級：生活能夠自理，可自由走動，但每日有一半時間需坐輪椅，或臥床；4級：只能臥床，喪失生活自理能力；5級：患者死亡。

(3)統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)，評定依據(jù)為WHO在1997年制定的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)具體情況分為0～Ⅳ級，毒副反應(yīng)包括白細(xì)胞降低、血小板降低、中性粒細(xì)胞降低、惡心嘔吐及腎功能受損等。

(4)用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量測定量表(EORTC QLQ-C30)〔7〕評估患者治療前后的生活質(zhì)量，該量表飽含社會功能、情緒、認(rèn)知、軀體、角色等功能因子，包括疼痛、疲勞、惡心嘔吐等癥狀因子，包含總體健康狀態(tài)?？偡植怀^40分，說明生活質(zhì)量良；分值為41～58分，為可，分值59分及以上，為差。

(5)對患者展開為期1年隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組無疾病進(jìn)展時間和生存情況。生存時間統(tǒng)計(jì)的終點(diǎn)為患者死亡或隨訪結(jié)束。

(6)隨訪結(jié)束后，對生存患者治療情況評價展開問卷調(diào)查，生存患者均完成口頭調(diào)查，結(jié)果可統(tǒng)計(jì)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 兩組治療總有效率與臨床控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療效果比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后體力情況評估 治療前，兩組體力情況 ECOG評估中，0～1級、2～3級患者占比組間無明顯差異(P>0.05)。治療后，與對照組比較，觀察組2～3級患者占比顯著減少，0～1級患者增多，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后體力情況〔n(%)〕

2.3兩組毒副反應(yīng)比較 兩組均有毒副反應(yīng)發(fā)生。分別為白細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞降低，惡性嘔吐或腎功能受損等。組間比較，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%)〕

2.4兩組生活質(zhì)量評定比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評定結(jié)果組間無明顯差異(P>0.05)。治療后，與對照組比較，觀察組良者占比顯著升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量評定結(jié)果〔n(%)〕

2.5兩組無疾病進(jìn)展時間和生存比較 對兩組展開為期1年隨訪，兩組死亡率均在50%以上；對照組、觀察組生存率、死亡率組間差異并不顯著(P>0.05)；兩組無疾病進(jìn)展時間和中位生存時間差異不顯著(P>0.05)。見表5。

2.6兩組治療情況評價比較 觀察組認(rèn)為治療對自己整體情況改善明顯的患者占比明顯多于對照組(P<0.05)，兩組在認(rèn)為治療用藥方便、認(rèn)為治療給自己造成的不適與痛苦嚴(yán)重方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表5 兩組生存情況比較

表6 兩組對治療情況評價比較〔n(%)〕

3 討 論

現(xiàn)階段，我國胃癌防治現(xiàn)狀為“一高三低”(根治后復(fù)發(fā)臨床較高，疾病早期診斷、手術(shù)切除及5年生存等概率較低)，多數(shù)患者確診之時，已進(jìn)至疾病晚期。晚期胃癌屬于預(yù)后較差的一種惡性腫瘤，若不能及時治療，患者中位生存時間僅為3～5個月〔7〕。對于這一疾病，手術(shù)通常難以將疾病根治，尤其是針對身體功能不佳、對手術(shù)創(chuàng)傷難以耐受的高齡患者，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，故而臨床多選用化學(xué)藥物展開治療，盡可能控制腫瘤進(jìn)展，延長患者的生存時間〔8〕?，F(xiàn)階段，對于晚期胃癌，臨床還未形成標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域正在加大研究，期望探索一種有效、安全的治療方法，在盡可能延長患者生存時間的同時，改善患者的生存情況。

藥理作用機(jī)制研究〔9〕發(fā)現(xiàn)，多西他賽用藥后，可對微管蛋白組建微管這一過程發(fā)揮促進(jìn)作用，促使微管長度延長，對微管蛋白聚合過程有利，同時可對微管解聚為無功能微管束的過程予以抑制，將腫瘤細(xì)胞分裂過程阻斷于G2/M期，對腫瘤細(xì)胞的增殖與分裂加以抑制。多西他賽對于腫瘤細(xì)胞凋亡過程有誘導(dǎo)作用，據(jù)推斷這可能是因?yàn)槎辔魉惪蓪?dǎo)致Bcl-2發(fā)生磷酸化，進(jìn)而可將相應(yīng)基因表達(dá)激活〔10〕。也有研究〔11〕提出，多西他賽對腫瘤細(xì)胞溶解過程有促進(jìn)作用，這是致使腫瘤細(xì)胞死亡的重要因素。在對胃癌患者治療中，單獨(dú)應(yīng)用多西他賽的化療方案，作為一線方案、二線方案，均能發(fā)揮良好療效。展昊等〔12〕安排2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、納入適當(dāng)研究對象，采用Meta分析的方法，對多西他賽、表柔比星兩種化療方案在晚期胃癌患者中的應(yīng)用價值進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和表柔比星相比，多西他賽這一方案可促使晚期胃癌患者獲益率增加。

氟尿嘧啶是消化道腫瘤化療中的基礎(chǔ)藥物，在單用這一藥物對胃癌患者治療時，有效率約20%。氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要在細(xì)胞分裂中的S期發(fā)揮滅殺腫瘤細(xì)胞作用，其半衰期為10～20 min，相對較短，經(jīng)持續(xù)靜脈灌注途徑給藥時，腫瘤細(xì)胞在氟尿嘧啶中暴露的時間相對較長，可有效滅殺對于這一藥物敏感的腫瘤細(xì)胞。在多西他賽和5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案的相關(guān)研究中，這一方案對于晚期胃癌的姑息性治療，相對安全、有效。研究發(fā)現(xiàn)，這一聯(lián)合化療方案，對于進(jìn)展期胃癌患者可取得46%～70%的有效率。如張浩中等〔13〕對100例晚期胃癌患者，嘗試對觀察組應(yīng)用多西他賽與氟尿嘧啶聯(lián)合化療，結(jié)果疾病有效率為72.00%。也有研究，在多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶的方案中加入其他藥物，如順鉑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方案對于進(jìn)展期胃癌的近期療效較好，且毒副反應(yīng)相對較輕，患者均可耐受，對于初治患者其療效更具優(yōu)勢〔14〕。本研究中，對照組應(yīng)用這一方案對高齡晚期胃癌患者進(jìn)行治療，有效率僅為23.81%，這可能是因?yàn)楸狙芯窟x取的是高齡患者，此類患者本身身體功能較差，對化療藥物的反應(yīng)不敏感。

替吉奧為新型復(fù)方抗癌藥，屬于第三代氟尿嘧啶類衍生而立的化療藥物，是在替加氟基礎(chǔ)上改良獲得的增效、減毒藥物，具有和氟尿嘧啶類似的抗腫瘤活性〔15〕。其中替加氟屬于5-氟尿嘧啶的前體藥物，抗癌效果理想；吉莫斯特可對機(jī)體中二氫嘧啶脫氫酶發(fā)揮抑制效果，延緩機(jī)體分解5-氟尿嘧啶的速度，使得這一藥物成分發(fā)揮作用的時間更長，這有助于降低個體藥效之間的差異，增強(qiáng)治療效果；奧替拉西鉀可在胃腸道中分布，對5-氟尿嘧啶發(fā)生磷酸化的過程予以抑制，進(jìn)而降低藥物給胃腸道造成的毒害作用。王樹濱〔16〕在研究中，將替吉奧作為一線誘導(dǎo)化療之后維持治療的藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)療效顯著，可見這一藥物單用也可發(fā)揮一定效果。

本研究顯示，在選取聯(lián)合化療時，在療效、安全性相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，替吉奧與多西他賽這一方案更有助于患者體力的改善。之所以取得這一結(jié)果，可能有如下原因：①和氟尿嘧啶相比，替吉奧有更理想的減毒效果，雖然這一優(yōu)勢并未能體現(xiàn)在減少藥物毒副反應(yīng)上，但這一藥物給患者造成的生理負(fù)擔(dān)較輕，尤其是其消化道毒性明顯降低，患者耐受性更好；②替吉奧可通過口服給藥，氟尿嘧啶需要靜脈滴注。這兩種用藥方式相比，口服用藥能減少靜脈滴注給藥給患者造成的不便與痛苦，同時還可減少靜脈滴注過程對患者狀態(tài)的限制，減輕患者的思想負(fù)擔(dān)。

對于晚期高齡胃癌患者而言，治療的目的一方面是盡可能延長患者生存時間，另一方面是要改善患者不良的生活狀況，讓患者在最后階段獲得盡可能舒適的生活體驗(yàn)，而這就需要患者通過治療改善生活質(zhì)量，獲得自身狀況有所好轉(zhuǎn)的感受。本研究中，觀察組的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組，同時，觀察組患者對治療方案取得的效果更為認(rèn)可。之所以會出現(xiàn)這一結(jié)果，不僅和觀察組用藥方式有密切關(guān)系，更重要的是，觀察組患者經(jīng)過治療，體力得到改善，患者在生活自理方面有更明顯的進(jìn)步，這可增強(qiáng)患者對自己生活的掌控感，強(qiáng)化其治療信心，有助于減輕患者的不良情緒，使之積極配合治療，而患者的積極行為又可反過來助力于患者生活質(zhì)量的改善，二者形成正循環(huán)，能夠在一定程度上改善患者在剩余生命中的生活體驗(yàn)，這在以人為本的醫(yī)療思想中，無疑具有重大意義。