雙重抗血小板治療對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的腦室外引流出血并發(fā)癥的影響

曾堅(jiān)鋒 李鋼 劉仲海 劉珍

(三亞中心醫(yī)院 海南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)外科，海南 三亞 572000)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(ASAH)是由動(dòng)脈瘤破裂引起的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，具有發(fā)病率、病死率和致殘率高的特點(diǎn)〔1〕。對(duì)于大部分ASAH患者而言，盡早進(jìn)行血管內(nèi)治療和開顱手術(shù)是降低再出血風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。有文獻(xiàn)報(bào)道，70歲以上的ASAH患者應(yīng)優(yōu)先考慮血管內(nèi)治療〔2〕。急性期ASAH患者在支架輔助彈簧圈栓塞或血流導(dǎo)向裝置治療過程中需進(jìn)行雙重抗血小板治療預(yù)防支架內(nèi)血栓形成等缺血性并發(fā)癥，但術(shù)后患者導(dǎo)管相關(guān)性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加〔3〕。腦室外引流(EVD)是經(jīng)顱骨鉆孔行腦室穿刺后或開顱手術(shù)中將帶有數(shù)個(gè)側(cè)孔的引流管前端置于腦室內(nèi)引出腦脊液的技術(shù)〔4〕。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)雙重抗血小板治療與ASAH患者EVD后出血并發(fā)癥的相關(guān)性研究尚少。本研究探討雙重抗血小板治療是否與ASAH患者EVD后出血并發(fā)癥相關(guān)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年3月至2019年3月三亞中心醫(yī)院93例接受EVD治療的ASAH患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ASAH診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；②世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟(WFNS)分級(jí)為Ⅳ或Ⅴ級(jí)；③Hunt-Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)；④發(fā)病24 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心臟及呼吸系統(tǒng)疾病、多器官衰竭、嚴(yán)重高血壓性疾病者；②凝血功能異常者；③煙霧病、腦血管畸形及外傷性假性動(dòng)脈瘤破裂者。根據(jù)治療方案不同將患者分為研究組和對(duì)照組，研究組采用雙重抗血小板+支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案，對(duì)照組采用非支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案。研究組40例，男16例，女24例，年齡51～72〔平均(63.36±3.21)〕歲；對(duì)照組53例，男22例，女31例，年齡54～78〔平均(64.15±3.16)〕歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。研究對(duì)象簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 兩組入院后統(tǒng)一進(jìn)行補(bǔ)液、控制顱內(nèi)壓、抗腦血管痙攣等常規(guī)治療及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止咳、通便等對(duì)癥處理，病情允許情況下行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查明確動(dòng)脈瘤大小、形狀、位置、指向，術(shù)后即刻行DSA檢查觀察動(dòng)脈瘤栓塞情況。研究組采用支架輔助彈簧圈栓塞+雙重抗血小板治療+EVD治療方案，對(duì)照組采用非支架輔助彈簧圈栓塞+EVD治療方案。所有患者進(jìn)行為期6個(gè)月的DSA隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況。

表1 兩組術(shù)前一般資料比較(n)

1.2.1支架輔助彈簧圈栓塞術(shù) 術(shù)前3 d予以75 mg硫酸氫氯吡格雷片(樂普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格75 mg×7片)和300 mg阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg×30片)口服；患者取仰臥位，全麻后消毒雙側(cè)腹股溝區(qū)鋪無菌巾；于右腹股溝韌帶下0.5 cm股動(dòng)脈波動(dòng)最強(qiáng)處做一個(gè)0.5 cm左右切口，采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，成功后置入導(dǎo)管鞘(6F)；以0.75 mg/kg靜脈注射肝素鈉注射液(天津生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020505)，1 h后追加半量，2 h后追加1/4量，后每隔1 h追加前次劑量的半量，劑量減至10 mg時(shí)每隔1 h給予10 mg，保持患者治療過程中全身肝素化；通過導(dǎo)絲將造影導(dǎo)管(5F)分別送至雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈利用DSA X線機(jī)(荷蘭PHILIPS公司生產(chǎn)，型號(hào)FD20)對(duì)血管行正位和側(cè)位投照，載瘤動(dòng)脈行多角度投照，對(duì)載瘤動(dòng)脈瘤大小、瘤頸寬度及動(dòng)脈直徑進(jìn)行測(cè)量，選擇尺寸適宜的彈簧圈及支架；操作中利用高壓肝素生理鹽水持續(xù)沖洗管腔防止導(dǎo)管內(nèi)血栓形成；路徑圖引導(dǎo)下沿導(dǎo)絲將栓塞導(dǎo)管送入動(dòng)脈瘤瘤腔內(nèi)，采用Seldinger法穿刺左側(cè)股動(dòng)脈置入導(dǎo)管鞘，通過導(dǎo)絲將支架導(dǎo)管送至載瘤動(dòng)脈指定位置；根據(jù)實(shí)際情況填充彈簧圈并釋放支架，立即以0.15 μg/(kg·min)靜脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班注射液(Iroko Cardio Australia Pty Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090786)2 h；觀察載瘤動(dòng)脈栓塞情況達(dá)到滿意效果后再次進(jìn)行DSA檢查確定支架位置穩(wěn)定性及動(dòng)脈瘤栓塞完畢后撤出器械，穿刺部位壓迫止血并加壓包扎；于EVD術(shù)后24 h內(nèi)遵醫(yī)囑進(jìn)行雙重抗血小板治療(75 mg/d硫酸氫氯吡格雷片和100 mg/d阿司匹林腸溶片口服，需在靜脈輸注藥物6 h后服用，氯吡格雷療程為6 w，阿司匹林為終身服用)。

1.2.2非支架輔助彈簧圈栓塞術(shù) 患者取仰臥位，全麻后消毒雙側(cè)腹股溝區(qū)鋪無菌巾；于右腹股溝韌帶下0.5 cm股動(dòng)脈波動(dòng)最強(qiáng)處做一個(gè)0.5 cm左右切口，采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，成功后置入導(dǎo)管鞘(6F)；通過導(dǎo)絲將造影導(dǎo)管(5F)分別送至雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈利用DSA X線機(jī)對(duì)血管行正位和側(cè)位投照，載瘤動(dòng)脈行多角度投照，對(duì)載瘤動(dòng)脈瘤大小、瘤頸寬度及動(dòng)脈直徑進(jìn)行測(cè)量，選擇尺寸適宜的彈簧圈；路徑圖引導(dǎo)下沿導(dǎo)絲將栓塞導(dǎo)管送入動(dòng)脈瘤瘤腔內(nèi)，觀察載瘤動(dòng)脈栓塞情況達(dá)到滿意效果后再次進(jìn)行DSA檢查確定支架位置穩(wěn)定性及動(dòng)脈瘤栓塞完畢后撤出器械，穿刺部位壓迫止血并加壓包扎。

1.2.3EVD術(shù) 用亞甲藍(lán)液在頭皮上劃出正中矢狀線，以選定的穿刺點(diǎn)為中點(diǎn)劃出頭皮切口線，常規(guī)消毒鋪巾后0.5%普魯卡因局麻；全層切開頭皮及骨膜，用骨膜剝離器向兩側(cè)分離后用乳突牽開器牽開，電灼硬腦膜后“十”字形切開；以帶芯引流管經(jīng)電凝過的皮質(zhì)按預(yù)定方向穿刺入側(cè)腦室；引流管穿過腦室壁過程中，當(dāng)阻力突然減小時(shí)拔出針芯觀察引流管內(nèi)是否有腦脊液流出，中號(hào)絲線將引流管結(jié)扎固定于頭皮上，間斷縫合帽狀腱膜和皮膚切口；將引流管無菌接于腦室引流瓶，切口及引流管各連接處以消毒紗布妥善包扎防止污染。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組術(shù)后即刻栓塞結(jié)果、術(shù)后EDV相關(guān)出血情況、引流管留置時(shí)間、住院時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、治療前后格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分、Barthel指數(shù)(BI)及美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)、EDV相關(guān)放射學(xué)出血單因素和多因素分析，兩組復(fù)發(fā)情況。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn) GCS評(píng)分：通過睜眼反應(yīng)、言語(yǔ)反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)評(píng)估，總分為3～15分。15分提示正常；13～14分提示輕度昏迷；9～12分提示中度昏迷；3～8分提示重度昏迷。WFNS分級(jí)〔6〕：GCS評(píng)分為15分，無神經(jīng)功能障礙、偏癱和(或)失語(yǔ)提示Ⅰ級(jí)；GCS評(píng)分為13～14分，無神經(jīng)功能障礙、偏癱和(或)失語(yǔ)提示Ⅱ級(jí)；GCS評(píng)分為9～12分，有(或)無神經(jīng)功能障礙、偏癱和(或)失語(yǔ)提示Ⅲ級(jí)；有(或)無神經(jīng)功能障礙、偏癱和(或)失語(yǔ)提示Ⅳ級(jí)。栓塞結(jié)果：根據(jù)動(dòng)脈瘤栓塞Raymond分級(jí)〔7〕標(biāo)準(zhǔn)制定。造影劑在瘤頸和瘤腔中均不顯影提示完全栓塞；造影劑在瘤體中不顯影而瘤頸中部分顯影提示次全栓塞；造影劑在瘤腔中滯留提示不全栓塞。BI評(píng)分：通過10個(gè)項(xiàng)目對(duì)患者日常活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，總分為0～100分。100分提示無需依賴；61～99分提示輕度依賴；41～60分提示中度依賴；≤40分提示重度依賴。NIHSS評(píng)分：通過11個(gè)項(xiàng)目對(duì)患者神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行評(píng)估，總分為0～42分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。Hunt-Hess分級(jí)：0級(jí)提示未破裂動(dòng)脈瘤；Ⅰ級(jí)提示無癥狀或輕微頭痛；Ⅱ級(jí)提示中或重度頭痛、腦膜刺激征陽(yáng)性、顱神經(jīng)麻痹；Ⅲ級(jí)提示嗜睡、輕度局灶性功能缺損；Ⅳ級(jí)提示昏迷或中或重度偏癱、早期去大腦強(qiáng)直；Ⅴ級(jí)提示深昏迷、去大腦強(qiáng)直、瀕死狀態(tài)。改良Fisher分級(jí)：0級(jí)提示CT未見出血或僅腦室內(nèi)出血或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血；Ⅰ級(jí)提示CT僅見基底池出血；Ⅱ級(jí)提示CT僅見周邊腦池或側(cè)裂池出血；Ⅲ級(jí)提示CT見廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血伴腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫；Ⅳ級(jí)提示CT見基底池和周邊腦池、側(cè)裂池較厚積血。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Pearson分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組術(shù)后即刻栓塞結(jié)果比較 兩組術(shù)后即刻動(dòng)脈瘤完全栓塞率及次全栓塞率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；研究組術(shù)后即刻不全栓塞率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后即刻栓塞結(jié)果比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后GCS、BI及NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前GCS、BI及NIHSS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組GCS和BI評(píng)分均較治療前明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組NIHSS評(píng)分均較治療前明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后GCS、BI及NIHSS評(píng)分比較分)

2.3兩組術(shù)后EDV相關(guān)出血情況比較 研究組14例(35.00%)新發(fā)顱內(nèi)出血，僅有4例(10.00%)為EDV相關(guān)癥狀性出血，癥狀性出血中有1例(2.50%)患者進(jìn)行腦室外引流翻修，3例(7.50%)患者出現(xiàn)無法遵循左上肢和下肢指令、四肢無力、頭痛、意識(shí)模糊和嗜睡的癥狀。對(duì)照組3例(5.66%)新發(fā)顱內(nèi)出血，僅有2例(3.77%)為EDV相關(guān)癥狀性出血，癥狀性出血中有1例(1.89%)患者出現(xiàn)左側(cè)旋前肌移位和混亂，1例(1.89%)患者出現(xiàn)左側(cè)局灶性缺損。兩組術(shù)后EDV相關(guān)癥狀性出血發(fā)生率及血腫直徑比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；研究組術(shù)后放射學(xué)出血發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；雙聯(lián)抗血小板治療與EDV相關(guān)癥狀性出血數(shù)量增加無顯著相關(guān)性(r=3.678，P=0.479)。見表4。

表4 兩組術(shù)后EDV相關(guān)出血情況比較〔n(%)〕

2.4兩組住院情況比較 兩組引流管留置時(shí)間、住院時(shí)間及手術(shù)費(fèi)用比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 兩組住院情況比較

2.5EDV相關(guān)放射學(xué)出血單因素和多因素分析 單因素分析得出，EDV相關(guān)放射學(xué)出血發(fā)生率在雙重抗血小板治療、Hunt-Hess分級(jí)和改良Fisher分級(jí)上具有顯著差異(P<0.05)；多因素分析得出，雙重抗血小板治療、改良Fisher分級(jí)(3～4級(jí))為EDV相關(guān)放射學(xué)出血危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表6。

表6 EDV相關(guān)放射學(xué)出血單因素和多因素分析

2.6兩組復(fù)發(fā)情況比較 所有患者進(jìn)行為期6個(gè)月的DSA隨訪，平均隨訪時(shí)間為(6.38±1.12)個(gè)月。研究組2例(5.00%)發(fā)生動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)，對(duì)照組12例(22.64%)發(fā)生動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)，研究組動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤為腦動(dòng)脈內(nèi)腔局限性異常擴(kuò)大形成的血管性包塊，破裂后可造成致死或致殘〔8〕。有研究表明，年齡<50歲、高血壓、后交通和后循環(huán)動(dòng)脈瘤、形態(tài)不規(guī)則動(dòng)脈瘤為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的危險(xiǎn)因素〔9〕。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血主要病因，患者可因大量血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)高壓或急性腦積水〔10〕。彈簧圈栓塞具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì)，有研究表明，彈簧圈瘤腔內(nèi)栓塞相對(duì)動(dòng)脈瘤頸夾閉術(shù)而言在治療高分級(jí)ASAH中療效更佳且安全性更高，同時(shí)對(duì)患者免疫功能影響較小并能有效提高術(shù)后自理能力〔11〕。隨著支架技術(shù)的進(jìn)展，支架輔助彈簧圈血管內(nèi)栓塞已逐漸應(yīng)用于臨床。單純彈簧圈栓塞可由于彈簧圈物理性質(zhì)導(dǎo)致無法對(duì)寬頸動(dòng)脈瘤進(jìn)行致密填塞患者，柯勛昌等〔12〕發(fā)現(xiàn)，單純彈簧圈栓塞較支架輔助彈簧圈栓塞顱內(nèi)大型/巨大型動(dòng)脈瘤復(fù)發(fā)率大。支架輔助彈簧圈栓塞可增加彈簧圈填塞致密性，有研究表明，支架輔助彈簧圈栓塞已證實(shí)在一些結(jié)構(gòu)形態(tài)復(fù)雜或瘤頸較寬的動(dòng)脈瘤治療中取得滿意的治療效果〔13〕。需指出的是，接受支架輔助彈簧圈栓塞治療的ASAH患者圍術(shù)期需接受雙重抗血小板治療，有可能增加出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，急性期寬頸動(dòng)脈瘤中接受支架輔助彈簧圈栓塞治療患者圍術(shù)期出血性并發(fā)癥發(fā)生率高于單純彈簧圈栓塞患者，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種治療方式均具有較高的圍術(shù)期安全性〔14〕。ASAH治療復(fù)雜血管內(nèi)介入栓塞治療后常需進(jìn)行進(jìn)一步有創(chuàng)操作以緩解顱內(nèi)高壓。EDV是臨床緩解ASAH患者顱內(nèi)高壓癥狀的常用手段，但EDV為有創(chuàng)操作穿刺過程中可因損傷血管導(dǎo)致腦室內(nèi)、硬腦膜下或硬腦膜外出血〔15〕。EDV治療前進(jìn)行支架輔助彈簧圈栓塞與雙重抗血小板治療是否增加EVD相關(guān)出血性并發(fā)癥發(fā)生率尚未明確。

本研究結(jié)果提示研究組治療方案栓塞效果更佳，可能與支架改變載瘤動(dòng)脈與動(dòng)脈瘤間血流動(dòng)力學(xué)方向降低血流沖擊或支架減輕了動(dòng)脈瘤瘤頸處血液渦流運(yùn)動(dòng)從而利于動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成有關(guān)。本研究結(jié)果提示雙重抗血小板治療可增加EDV相關(guān)放射性出血風(fēng)險(xiǎn)但并未明顯增加癥狀性出血發(fā)生率，具有一定安全性。研究組治療方案更能有效改善患者神經(jīng)功能損傷并提高其術(shù)后生活質(zhì)量。急性期ASAH患者治療方案應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇，雙重抗血小板治療雖可增加EDV相關(guān)放射學(xué)出血風(fēng)險(xiǎn)，但有研究表明術(shù)后監(jiān)測(cè)血小板活化功能指導(dǎo)抗血小板治療可有效防止顱內(nèi)動(dòng)脈瘤支架輔助彈簧圈栓塞術(shù)后血栓形成和出血事件的發(fā)生〔16〕。