心外膜脂肪厚度與超敏C反應(yīng)蛋白對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值及其兩者相關(guān)性研究

陳菲 周娟 朱文軍 冉海濤

常規(guī)超聲心動(dòng)圖對(duì)冠心?。╟oronary artey disease，CAD）的診斷主要依賴節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，但冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄時(shí)，室壁運(yùn)動(dòng)常表現(xiàn)為正常，其診斷有一定局限性。心外膜脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心臟與心包間的內(nèi)臟脂肪組織，較人體其他內(nèi)臟脂肪更具代謝活性，能產(chǎn)生大量的炎癥因子和有生物活性的脂肪因子，從而影響心臟的形態(tài)和功能，研究表明EAT厚度作為CAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CAD發(fā)病有密切關(guān)系[1]。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一種高敏感的炎性標(biāo)志物，檢測(cè)方便。2009年美國臨床生化學(xué)會(huì)（NACB）的臨床使用指南提出各種用于心血管疾病的炎性標(biāo)志物中，hs-CRP是最適合臨床應(yīng)用的檢測(cè)指標(biāo)[2]。本研究旨在探討EAT厚度、hs-CRP水平對(duì)CAD的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及兩者與CAD嚴(yán)重程度的相關(guān)性，同時(shí)探索兩指標(biāo)之間的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入2016年3月至2018年3月因可疑CAD于嘉興市第一醫(yī)院（86例）及重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（25例）心內(nèi)科住院治療且行冠脈造影（CAG）的患者共111例，其中男62例，女49例，年齡34～96（69.11依10.11）歲。根據(jù)CAG結(jié)果分為CAD組64例和對(duì)照組47例，CAD組冠狀動(dòng)脈主干、左前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈及其主要分支（逸1支）狹窄率逸50%，對(duì)照組CAG結(jié)果完全正常及冠狀動(dòng)脈主干及其主要分支狹窄率均＜50%。納入標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查未見節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常；左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection frac原tion，LVEF）逸50豫；疑診CAD且行CAG檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：大量心包積液；心肌梗死；支架置入術(shù)后；起搏器植入術(shù)后；合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、心律失常；超聲圖像采集不良，影響EAT厚度判斷等。本研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的病史資料，測(cè)量BMI、血壓，采集患者入院后第2天早晨空腹靜脈血5 ml檢測(cè)血脂、血糖、hs-CRP等水平。

1.2.2 超聲檢查 超聲檢查儀器為美國GE公司E9型心臟彩超，M5S心臟探頭，探頭頻率2.5～5.0 MHz。

1.2.2.1 收縮末期EAT（EATs）厚度測(cè)量 患者取左側(cè)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用字2檢驗(yàn)；以CAG結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，分別繪制EATs厚度、hs-CRP預(yù)測(cè)CAD的ROC曲線，獲得AUC，分別計(jì)算兩指標(biāo)預(yù)測(cè)CAD的靈敏度和特異度，并根據(jù)最大Youden指數(shù)確定診斷截?cái)嘀?，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)和Spearman秩相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及超聲檢查指標(biāo)的比較 兩組患者年齡、高血壓病史、hs-CRP、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）、改良Gensini評(píng)分、EATs厚度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余各項(xiàng)指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），見表 1、圖 1。

2.2 hs-CRP、EATs厚度對(duì)CAD的預(yù)測(cè)價(jià)值 根據(jù)臥位，于左側(cè)胸骨旁2～3肋間獲取最佳的胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面，以主動(dòng)脈瓣環(huán)為解剖標(biāo)志，將測(cè)量線置于右心室游離壁與主動(dòng)脈瓣環(huán)間，沿著這條測(cè)量線，測(cè)量收縮期心包壁層與右心室游離壁之間的低回聲區(qū)垂直距離即為EATs厚度，共記錄3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。

1.2.2.2 常規(guī)超聲參數(shù)測(cè)量 根據(jù)美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)指南，測(cè)量二尖瓣口E峰與A峰比值（E/A）及雙平面Simpson法測(cè)量LVEF。

1.2.2.3 CAG及冠狀動(dòng)脈評(píng)分 對(duì)所有患者均以標(biāo)準(zhǔn)Judkins法進(jìn)行CAG，CAG由心內(nèi)科專業(yè)介入醫(yī)師操作完成，介入醫(yī)師對(duì)所有患者其他資料不知情。冠狀動(dòng)脈評(píng)分采用改良Gensini評(píng)分[3]：在冠狀動(dòng)脈8個(gè)主要節(jié)段，選擇每個(gè)節(jié)段中狹窄最重的病變計(jì)入評(píng)分系統(tǒng)，并對(duì)其中病變的冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)分：無異常發(fā)現(xiàn)計(jì)0分，狹窄范圍在1%～49%計(jì)1分，50%～74%計(jì)2分，75%～99%計(jì)3分，100%閉塞計(jì)4分。各段評(píng)分的總和為該患者的總評(píng)分。EATs厚度、hs-CRP的ROC曲線，結(jié)果提示EATs5.65 mm、hs-CRP 3.15 mmol/L分別為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，Youden指數(shù)最大。EATs厚度的AUC為0.728（P＜0.01），靈敏度0.688，特異度為0.681；hs-CRP的AUC為0.828（P＜0.01），靈敏度為0.656，特異度為0.872。見圖2。

表1 兩組患者臨床資料及超聲檢查指標(biāo)的比較

圖1 胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面右心室前壁之前的收縮末期心外膜脂肪（EAT）組織（a：對(duì)照組；b：CAD 組；箭頭所示為EAT組織）

圖2 心外膜脂肪（EATs）厚度、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）分別診斷冠心病（CAD）的ROC曲線

2.3 hs-CRP、EATs厚度與年齡、改良Gensini評(píng)分、IMT、高血壓病史的相關(guān)性分析 hs-CRP、EATs厚度與改良Gensini評(píng)分均呈正相關(guān)。hs-CRP、EATs厚度與其他指標(biāo)均無明顯相關(guān)性。見表2。

表2 hs-CRP、EATs厚度與年齡、改良Gensini評(píng)分、IMT、高血壓病史的相關(guān)性分析

3 討論

EAT主要由脂肪細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、基質(zhì)血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞等構(gòu)成，廣泛而不均勻地分布于心臟表面，尤其在右心室游離壁、房室間溝、冠狀動(dòng)脈周圍等處分布較多。EAT可分泌脂肪因子和炎癥因子，EAT與周圍的心肌間無纖維筋膜，脂肪因子可以滲透到心肌纖維及冠狀動(dòng)脈之間，直接作用于冠狀動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈周圍炎癥和管壁平滑肌細(xì)胞增殖，炎癥因子可引起血管的內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，造成內(nèi)膜損害，這些因子都導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的形成和發(fā)展[1，4]。Reddy等[5]采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量EAT厚度，結(jié)果顯示CAD患者的EATs厚度大于對(duì)照組[（5.4依1.9）mm 比（4.4依1.8）mm，P=0.0001]，且 EATs厚度與 CAD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.15，P=0.04）。本研究中，CAD組EATs厚度較對(duì)照組增厚（P＜0.01），且本研究采用改良 Gensini評(píng)分對(duì)冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度評(píng)分，EATs與改良Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，即EATs厚度與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與前者研究結(jié)果相符。同時(shí)大量研究也認(rèn)為EAT對(duì)CAD有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，Wang等[6]研究顯示EAT厚度預(yù)測(cè)CAD的最佳截?cái)嘀禐?.60 mm。本研究發(fā)現(xiàn)EAT對(duì)CAD有良好的預(yù)測(cè)評(píng)估價(jià)值，獨(dú)立預(yù)測(cè)CAD的AUC為0.73，截?cái)嘀禐?.65 mm。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不僅是脂質(zhì)聚集過程，也是一個(gè)慢性炎癥過程。CRP、補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞等沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)，CRP可與脂蛋白結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，釋放自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及不穩(wěn)定斑塊脫落，加重動(dòng)脈粥樣硬化所致的管腔狹窄的程度[7]。高閱春等[8]研究發(fā)現(xiàn)在冠心病患者中，隨著hs-CRP升高，冠狀動(dòng)脈評(píng)分也升高，提示hs-CRP水平能夠反映冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高水平hs-CRP組患者冠脈積分明顯高于中低水平hs-CRP組患者。本研究也發(fā)現(xiàn)CAD組hs-CRP水平較對(duì)照組明顯升高，hs-CRP與改良Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，與前者研究結(jié)果類似。

既然冠狀動(dòng)脈周圍的EAT可產(chǎn)生高水平的致炎因子，而hs-CRP作為反應(yīng)血管炎性的重要標(biāo)志物之一，本研究特別對(duì)EAT厚度和hs-CRP的相關(guān)性進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)EAT厚度與hs-CRP呈正相關(guān)，考慮可能是冠狀動(dòng)脈周圍的EAT可以產(chǎn)生hs-CRP等高水平的致炎因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加劇粥樣斑塊進(jìn)展。進(jìn)一步論證了心外膜組織不單純是一種脂肪組織，其作為一個(gè)內(nèi)分泌器官，可通過自分泌及旁分泌產(chǎn)生炎癥因子及脂肪因子等。Turak等[9]也在高血壓患者中也得到類似結(jié)果，EAT厚度與hs-CRP呈正相關(guān)（r=0.44，P＜0.01）。本研究中兩者也呈正相關(guān)（r=0.36，P＜0.05），一方面可能是，EAT分泌的細(xì)胞因子對(duì)心臟局部影響更大，而本研究中hs-CRP是通過外周循環(huán)中采集，心臟局部EAT分泌對(duì)整體水平的細(xì)胞因子影響較??；另一方面除冠心病之外，還有很多因素例如炎癥、感染、創(chuàng)傷、代謝綜合癥、高血壓、哮喘均可使hs-CRP升高。

很多證據(jù)表明內(nèi)臟脂肪在糖、脂代謝異常中發(fā)生中也起了重要作用，EAT作為一種特殊的內(nèi)臟脂肪組織，EAT增多會(huì)使高脂血癥、糖尿病及代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。Pierdomenico等[10]的Meta分析結(jié)果顯示EAT與代謝綜合征的發(fā)生有顯著相關(guān)性。筆者將在之后的研究中增加樣本量，進(jìn)一步探討EAT、hs-CRP與糖尿病、代謝綜合征等的關(guān)系。

綜述所述，超聲測(cè)量EAT可作為一個(gè)評(píng)價(jià)冠脈病變程度的簡(jiǎn)便、實(shí)用新指標(biāo)。目前尚缺乏預(yù)測(cè)CAD的EAT閾值作為參考標(biāo)準(zhǔn)。hs-CRP對(duì)冠心病有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且hs-CRP水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)程度也越高。hs-CRP升高受很多因素影響，代謝綜合征、高血壓、房顫等也會(huì)影響EAT，加之本研究樣本量較小，所以本結(jié)論仍需要大樣本進(jìn)一步證實(shí)。