應(yīng)用蒙特卡洛模擬評(píng)價(jià)和優(yōu)化左氧氟沙星的給藥方案

戴微思 李克誠(chéng) 張青 周鐵麗

尿路感染（urinary tract infections，UTIs）是由多種病原體引起的，包括革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌及真菌，其中最常見(jiàn)的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。復(fù)方磺胺曾作為治療UTIs的首選藥物，但結(jié)合國(guó)內(nèi)外大腸埃希菌對(duì)復(fù)方磺胺甲吧惡唑高耐藥率的現(xiàn)狀，并根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)，可以認(rèn)為經(jīng)驗(yàn)性治療采用復(fù)方磺胺甲吧惡唑不適宜[2]。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）建議：在地區(qū)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)中，復(fù)方磺胺的耐藥率＞20%，推薦左氧氟沙星和環(huán)丙沙星作為抗UTIs的首選藥物。

左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其藥效學(xué)與藥時(shí)AUC密切相關(guān)，藥物的AUC與其最低抑菌濃度（MIC）的比值（AUC/MIC）和藥物的峰濃度與MIC的比值（Cmax/MIC）是決定這類藥物能否達(dá)到最佳殺菌效果以及預(yù)防出現(xiàn)耐藥性的關(guān)鍵藥效學(xué)參數(shù)[3]。因此，此類藥物通常以最大化的提高峰濃度或藥物劑量來(lái)提高臨床療效，但劑量不能超過(guò)最低中毒劑量?，F(xiàn)在所有關(guān)于左氧氟沙星的藥效學(xué)分析都是基于血流感染，沒(méi)有特別指定UTIs。左氧氟沙星主要在腎臟排泄，在尿液里的濃度遠(yuǎn)高于血液，因此基于血流感染的解釋標(biāo)準(zhǔn)并不適合UTIs[4]。本研究擬通過(guò)蒙特卡洛模擬法（Monte Carlo sim原ulation，MCS）[5]聯(lián)合藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)目標(biāo)以及本地區(qū)MIC資料，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬，分析利用單劑量左氧氟沙星（250、500、750 mg）治療大腸埃希菌 UTIs的藥效學(xué)。

1 材料和方法

1.1 菌株 收集2018年3至5月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院分離自UTIs患者的121株大腸埃希菌。所有菌株經(jīng)法國(guó)生物梅里埃公司Vitek Compact 2細(xì)菌鑒定儀鑒定確定。保存于-80益低溫冰箱，使用前復(fù)蘇。

1.2 抗菌藥物及M-H瓊脂 左氧氟沙星的標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)于中國(guó)藥物生物制品檢定所，100 mg/支，批號(hào)：130455-201607；M-H瓊脂為英國(guó)OXOID公司產(chǎn)品。

1.3 體外敏感試驗(yàn) 根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）指南用瓊脂稀釋法測(cè)定菌株的MIC。左氧氟沙星的濃度范圍為0.125耀256滋g/ml，其中臆0.125滋g/ml的值均計(jì)為0.125滋g/ml，逸256滋g/ml的值均計(jì)為256滋g/ml。藥物瓊脂平皿配制后，將配制好的菌液接種于藥物平皿，放到35益普通培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18 h后判斷MIC。在試驗(yàn)中，質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATC25922。

1.4 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 左氧氟沙星尿液藥動(dòng)學(xué)資料參考文獻(xiàn)[6-7]，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)用±s表示。

1.5 MCS 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提倡利用計(jì)算機(jī)模擬方法來(lái)制定臨床給藥方案，其中MCS就是一種基于人工創(chuàng)造的隨機(jī)事件或?qū)嶒?yàn)的分析方法，通常通過(guò)計(jì)算機(jī)運(yùn)行成千上萬(wàn)次模擬，以此獲得較準(zhǔn)確的指定目標(biāo)的發(fā)生概率，應(yīng)用軟件Crystal Ball 11.1.1.30進(jìn)行MCS，計(jì)算MIC的目標(biāo)獲得概率（PTA）和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR）[8]。計(jì)算時(shí)采用的治療藥效學(xué)目標(biāo)為AUC/MIC逸100，防突變藥效學(xué)目標(biāo)為Cmax/MIC逸12[9]。達(dá)到90% CFR的給藥方案被認(rèn)為是最佳給藥方案[10]。MCS通過(guò)比較PTA或CFR的大小，從而評(píng)價(jià)何種抗菌藥物給藥方案最佳，能達(dá)到最高PTA或CFR（＞90豫）的抗菌藥物給藥方案可能是該藥物經(jīng)驗(yàn)治療的合理選擇，因?yàn)樗芴峁┖畏N給藥方案可以取得最大可能的殺菌效果[11]。在模擬期間，假定AUC服從正態(tài)分布。

2 結(jié)果

2.1 MIC分布 根據(jù)CLSI的指南，進(jìn)行體外敏感試驗(yàn)，MIC結(jié)果分布見(jiàn)圖1和表1。

圖1 121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC結(jié)果分布圖

表1121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC50和MIC90（滋g/ml）

2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 根據(jù)文獻(xiàn)收集到尿液左氧氟沙星的藥動(dòng)學(xué)資料見(jiàn)表2。

表2 根據(jù)文獻(xiàn)收集到的左氧氟沙星尿液藥動(dòng)學(xué)資料

2.3 MCS后結(jié)果和CFR 3種不同給藥方案的CFR在尿液中均無(wú)法達(dá)到90%。左氧氟沙星750 mg1次/d的給藥方案在尿液中的CFR能達(dá)到87%，已經(jīng)比較接近最佳的給藥方案。見(jiàn)表3和圖2、3。

表3 左氧氟沙星不同給藥方案下的藥效學(xué)參數(shù)（%）

3 討論

簡(jiǎn)單的UTIs通常會(huì)影響原本健康的婦女、兒童和老年患者，復(fù)雜的UTIs通常與留置導(dǎo)管、尿路異常、免疫抑制或接觸抗生素有關(guān)。對(duì)于簡(jiǎn)單和復(fù)雜的UTIs，最常見(jiàn)的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。

圖2 不同給藥方案下基于AUC/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標(biāo)獲得概率）

圖3 不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標(biāo)獲得概率）

CLSI和歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）兩個(gè)組織對(duì)大腸埃希菌的藥敏判斷折點(diǎn)是不一致的。特別是在引起UTIs的大腸埃希菌感染上更是存在著爭(zhēng)議。在全身系統(tǒng)性感染時(shí)，一般認(rèn)為左氧氟沙星的AUC/MIC逸100具有很好的治療效果，Cmax/MIC逸12時(shí)能防止細(xì)菌的突變。

本院121株大腸埃希菌均是從UTIs尿液中分離得到，由于左氧氟沙星主要在腎臟排泄，尿液里面濃度很高[12]。左氧氟沙星傳統(tǒng)的低劑量口服或輸注給藥方案獲得的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率較低，從本研究的結(jié)果可以看出，當(dāng)左氧氟沙星的劑量增加后，所得到的CFR有所增加，但并不明顯。MCS后可得250、500、750 mg劑量下左氧氟沙星治療藥效學(xué)CFR分別為63%、78%、87%；防突變藥效學(xué)CFR分別為58%、68%、79%。其中獲得最高CFR的給藥方案為750 mg 1次/d，然而這3種給藥方案獲得的CFR均不能達(dá)到90%以上，這一結(jié)果提示治療尿路致病性大腸埃希菌感染時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。

由于左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其AUC/MIC和Cmax/MIC是決定這類藥物能否達(dá)到最佳殺菌效果以及預(yù)防出現(xiàn)耐藥性的關(guān)鍵藥效學(xué)參數(shù)。當(dāng)左氧氟沙星采用這3種給藥方案時(shí)，圖2顯示了不同MIC時(shí)左氧氟沙星給藥獲得的PTA。當(dāng)MIC臆8滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當(dāng)MIC為16滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當(dāng)MIC為32滋g/ml時(shí)，只有左氧氟沙星750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當(dāng)MIC為64滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達(dá)到90%以上，其中250 mg 1次/d獲得的PTA接近0?？偨Y(jié)為250、500、750 mg劑量下獲得治療藥效學(xué)目標(biāo)PTA為90%時(shí)，細(xì)菌MIC值分別為16、32、64滋g/ml。圖3顯示了不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA。當(dāng)MIC臆4滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當(dāng)MIC為8滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當(dāng)MIC為16滋g/ml時(shí)，只有左氧氟沙星750 mg1次/d獲得的PTA在90%以上；當(dāng)MIC為32滋g/ml時(shí)，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達(dá)到90%以上?？偨Y(jié)為250、500、750 mg劑量下獲得防突變濃度藥效學(xué)PTA為90%時(shí)，細(xì)菌MIC值分別為8、16、16滋g/ml?？梢钥闯觯词鼓蛞褐写竽c埃希菌的MIC接近折點(diǎn)，左氧氟沙星高劑量的給藥方式仍能獲得較高的藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率。因此，對(duì)于尿路感染致病菌大腸埃希菌，建議應(yīng)用高劑量的給藥方式進(jìn)行治療，以減少耐藥的發(fā)生。

MIC的結(jié)果通常表達(dá)為特定的MIC的PTA或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)的CFR。本研究應(yīng)用MCS聯(lián)合藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、藥效學(xué)以及本院的MIC分布，分析治療大腸埃希菌引起的UTIs的給藥方案。由于大腸埃希菌的耐藥率較高，沒(méi)有一種標(biāo)準(zhǔn)給藥方案能獲得理想的殺菌概率。因此，可以考慮改變給藥方案以提高藥效學(xué)達(dá)標(biāo)概率，如增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)輸注時(shí)間以及聯(lián)合給藥。