急性缺血性卒中病人頸動(dòng)脈斑塊特征與危險(xiǎn)因素及與中性粒/淋巴細(xì)胞比值相關(guān)性分析

于永濤，丁新苑，云宗金

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要和潛在的可預(yù)防病因之一，早期發(fā)現(xiàn)及評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣斑塊性質(zhì)對(duì)缺血性卒中的有效預(yù)防及干預(yù)起到至關(guān)重要的作用[1]。高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、飲酒等作為腦血管病的危險(xiǎn)因素，臨床篩查發(fā)現(xiàn)這些病人常伴有頸動(dòng)脈斑塊形成，但斑塊特征與這些危險(xiǎn)因素的關(guān)系尚不完全明確。另外，從動(dòng)脈粥樣硬化開始到斑塊的進(jìn)展和隨后的破裂，炎癥在各個(gè)階段都起著重要作用[2]。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成[3-4]。然而，這些炎癥指標(biāo)臨床上通常很難獲得。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)作為一種近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的新型炎癥標(biāo)志物之一，具有廉價(jià)和檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，目前已被廣泛用于心腦血管疾病診斷、預(yù)后評(píng)估等研究中[5]。隨之發(fā)現(xiàn)，較高的NLR與缺血性卒中病人較大的梗死體積和較重的卒中嚴(yán)重程度有關(guān)，同時(shí)與靜脈溶栓及機(jī)械動(dòng)脈取栓術(shù)后的轉(zhuǎn)歸以及卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6-7]。有學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)NLR與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度、癥狀性頸動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)。然而，目前關(guān)于NLR在頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)的研究少見，因此，本研究采用回顧性病例對(duì)照研究方法，分析急性缺血性卒中病人頸動(dòng)脈斑塊特征與危險(xiǎn)因素相關(guān)性?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 回歸性分析2018年10月至2019年10月在我科住院的急性缺血性卒中病人205例臨床資料，根據(jù)頸部血管超聲結(jié)果分為斑塊組(硬斑塊組、軟斑塊組、混合斑塊組)和非斑塊組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT和/或MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期患有慢性感染性疾病或活動(dòng)性風(fēng)濕性疾?。?2)存在嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；(3)正在服用免疫抑制劑；(4)臨床資料不全。所有病人在入院當(dāng)日完成一般臨床資料收集，包括性別、年齡、血管危險(xiǎn)因素(吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、既往卒中史、缺血性心臟病)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 入院次日清晨空腹抽取肘中靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查指標(biāo)包括血常規(guī)、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。

1.3 頸動(dòng)脈血管超聲檢查 采用美國(guó)GE LoGIQ-7型多普勒超聲診斷儀，探頭頻率8～12 MHz。病人取仰臥位，充分暴露頸部。探頭放于頸根處先作橫向掃查，顯示頸總動(dòng)脈近心端、中部以及遠(yuǎn)端橫切面，跨過頸動(dòng)脈分叉處膨大管腔；分別顯示頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈橫斷面；然后探頭從頸前側(cè)或頸后側(cè)方向，從頸根部以頸總動(dòng)脈長(zhǎng)軸作縱向掃查，越過頸動(dòng)脈分叉處分別顯示頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈長(zhǎng)軸。掃查盡可能檢查至頸部最高點(diǎn)，觀察血管內(nèi)膜變化、層次結(jié)構(gòu)及周圍組織的關(guān)系，注意管腔有無(wú)斑塊以及斑塊形態(tài)，有無(wú)狹窄或閉塞以及管腔狹窄程度。根據(jù)斑塊形態(tài)和回聲特點(diǎn)分為：(1)軟斑塊(不穩(wěn)定斑塊)，斑塊內(nèi)表現(xiàn)為中低回聲，斑塊外形存在隆起性改；(2)硬斑塊(穩(wěn)定斑塊)，斑塊內(nèi)部表現(xiàn)為不規(guī)則強(qiáng)回聲，邊界清晰；(3)混合斑塊(不穩(wěn)定斑塊)，表面存在明顯缺損，內(nèi)部存在不均勻性回聲，也可表現(xiàn)為均勻低回聲。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人一般資料和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 斑塊組吸煙病人構(gòu)成比、內(nèi)膜厚度以及總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖、白細(xì)胞、中性粒、NLR均顯著高于非斑塊組(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 非斑塊組與斑塊組一般資料和基線資料比較

分組三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L) 血糖/(mmol/L)白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(×109/L)中性粒細(xì)胞/(×109/L)淋巴細(xì)胞/(×109/L)內(nèi)膜厚度/mmNLR非斑塊組1.51±1.071.12±0.242.07±0.905.22±1.605.99±1.483.68±1.111.71±0.710.69±0.132.17±0.83斑塊組1.55±0.771.13±0.242.34±0.905.89±2.166.74±1.534.36±1.571.83±0.641.32±0.163.39±2.52t0.260.502.132.373.463.341.1813.214.15P>0.05>0.05<0.05<0.05<0.01<0.01>0.05<0.01<0.01

2.2 頸動(dòng)脈粥樣斑塊相關(guān)因素多變量回歸分析 回歸分析顯示，內(nèi)膜厚度、血糖、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.3 頸動(dòng)脈粥樣斑塊性質(zhì)單因素分析 單因素分析顯示，硬斑塊組、混合斑組和軟斑組在性別、低密度脂蛋白、白細(xì)胞、中性粒、內(nèi)膜厚度、NLR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表3)。

表2 斑塊相關(guān)因素多變量logistic回歸分析

3 討論

缺血性腦卒中的發(fā)生是以腦動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)。高脂血癥、血糖、吸煙、年齡等為常見的動(dòng)脈粥樣硬化因素。本研究發(fā)現(xiàn)，斑塊組與非斑塊組吸煙病人構(gòu)成比、內(nèi)膜厚度以及總膽固醇、低密度脂蛋白、血糖均存在顯著差異。慢性炎癥也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要原因[9]。其中NLR是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新興炎癥指標(biāo)。作為一種組合型炎癥標(biāo)志物，整合了兩種白細(xì)胞亞型的信息，較其他獨(dú)立的炎癥指標(biāo)具有更高的臨床意義，同時(shí)相比其他炎癥指標(biāo)更易獲取，目前已被廣泛應(yīng)用于腫瘤、心腦血管疾病轉(zhuǎn)歸和預(yù)后評(píng)估方面[10]。MASSIOT等[11]對(duì)270例頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人的臨床資料回顧性分析,研究顯示術(shù)前高NLR與癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄顯著相關(guān)。在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄時(shí)，NLR顯著升高，可作為頸動(dòng)脈斑塊引起中度狹窄的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。

表3 硬斑塊組、混合斑組和軟斑組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線資料比較

分組總膽固醇/(mmol/L)三酰甘油/(mmol/L)高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L)血糖/(mmol/L)白細(xì)胞/(×109)中性粒細(xì)胞/(×109)淋巴細(xì)胞/(×109/L)內(nèi)膜厚度/mmNLR硬斑塊組4.09±1.211.54±0.851.11±0.252.03±0.776.29±3.056.22±1.173.66±1.082.02±0.581.44±0.252.58±2.04混合斑組4.27±1.061.45±0.771.16±0.252.38±0.895.52±1.556.78±1.654.54±1.611.67±0.521.34±0.033.50±2.48軟斑組4.54±1.111.71±0.671.11±0.242.63±0.976.01±1.727.27±1.544.84±1.731.84±0.811.26±0.184.11±2.86F1.461.130.654.301.464.506.273.454.233.54P>0.05>0.05>0.05<0.05>0.05<0.05<0.01<0.05<0.05<0.05MS組內(nèi)1.2140.5770.0640.7733.3752.3952.2890.5070.0781.258

本研究顯示斑塊組NLR顯著高于非斑塊組，多變量回歸分析顯示NLR是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)的機(jī)制可能是基于斑塊內(nèi)中性粒細(xì)胞的激活[13]，因此，中性粒細(xì)胞活化在穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中起著關(guān)鍵作用，而應(yīng)激誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞向淋巴器官的重新分布以及淋巴細(xì)胞凋亡都會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，從而反過來(lái)促進(jìn)斑塊的形成[14]。另一個(gè)可能的機(jī)制，可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。中性粒細(xì)胞具有腎上腺素能受體，中性粒細(xì)胞的數(shù)量和功能受到交感神經(jīng)末梢的刺激[15]。淋巴細(xì)胞具有膽堿能受體，其數(shù)量和功能受副交感神經(jīng)末梢的刺激，NLR反映了交感神經(jīng)末梢和副交感神經(jīng)末梢活性的平衡，因此，自主神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和進(jìn)展[16]。交感神經(jīng)張力增加與耗氧量增加和促炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-A)的產(chǎn)生呈正相關(guān)。這些細(xì)胞因子在通過阻斷一氧化氮合成和增強(qiáng)內(nèi)皮素-1釋放來(lái)調(diào)節(jié)血管張力的同時(shí)，也通過刺激平滑肌和間質(zhì)細(xì)胞增殖促進(jìn)增殖性血管病變的發(fā)展，加速動(dòng)脈粥樣硬化[17]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)進(jìn)行單因素分析，NLR在硬斑塊組、混合斑組和軟斑組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明NLR與斑塊性質(zhì)有關(guān)。斑塊由脂核及覆蓋其上的纖維帽組成，斑塊穩(wěn)定性取決于脂質(zhì)核心大小、纖維帽厚度以及斑塊表面的光滑性[18]。一般，硬斑由于發(fā)生纖維化和鈣化，因此比較穩(wěn)定而不易脫落，而軟斑及混合斑，在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為較大的脂質(zhì)核心和較薄的纖維帽，受到血流沖擊后就越容易破裂出血或脫落，從而導(dǎo)致缺血性卒中。董智強(qiáng)等[19]對(duì)400例住院病人進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中組頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊檢出率顯著高于對(duì)照組，檢出斑塊多為不穩(wěn)定斑塊動(dòng)脈斑塊，提示頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊是導(dǎo)致缺血性卒中。因此，早期識(shí)別頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)對(duì)缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防意義重大。中性粒細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用，并參與斑塊破裂及斑塊重塑過程，斑塊內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量與易破裂動(dòng)脈粥樣硬化病變的組織病理學(xué)特征相關(guān)[20]。因此較高NLR一般提示斑塊的不穩(wěn)定性，檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的早期中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)可以預(yù)測(cè)斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。這也ROTZIUS等[21]研究結(jié)果一致。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高可能是評(píng)估斑塊癥狀性質(zhì)的一個(gè)重要指標(biāo)。因此，在無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈中動(dòng)脈狹窄病人中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的病人應(yīng)在卒中方面進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)。

綜上所述，吸煙、高脂血癥、高血糖與頸動(dòng)脈斑塊及性質(zhì)有關(guān)，同時(shí)作為新興的炎癥指標(biāo)中性粒/淋巴細(xì)胞比值與頸動(dòng)脈粥樣硬斑斑塊形成及斑塊性質(zhì)相關(guān)，較高的NLR在評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣斑塊中具有一定的臨床價(jià)值。