高β2微球蛋白對彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床意義

于明雪，劉加軍

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一組具有不同組織學(xué)特點和發(fā)病部位的淋巴瘤[1]。其中，彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是NHL中最常見的類型，占35%～40%[2]。目前，臨床醫(yī)生依賴于相關(guān)臨床指標(biāo)來預(yù)測疾病進展、復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)被認為是目前標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測DLBCL的工具[2]。IPI在1993年被提出，臨床上將病人的5個獨立臨床預(yù)后因素[年齡、腫瘤分期、乳酸脫氫酶(LDH)濃度、體能評分、結(jié)外受累器官數(shù)量]進行評估并評分，由此將病人分為低危組、中低危組、高中危組和高危組，各組別5年總生存率分別為73%、51%、43%和26%[2]。IPI是多年來普遍使用的預(yù)后工具[3]。隨著對于疾病的進一步研究，為了提高預(yù)測指標(biāo)的效應(yīng)，ZHOU等[4]在2014年提出了國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)預(yù)后指數(shù)(national comprehensive cancer center international prognostic index,NCCN-IPI)，與IPI相比，該評分應(yīng)用了分層年齡評分以及LDH與正常上限的比率。隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，人們致力于尋找更為精確的預(yù)測模型。近年來的大多數(shù)研究集中于識別新的分子和遺傳標(biāo)記，以便定義更精確的預(yù)后因素和建立備選模型。

在一些相對較小隊列的研究[5-6]中表明基線血清β微球蛋白水平與DLBCL病人生存率低下相關(guān)。2016年CHEN等[7]提出β2微球蛋白作為預(yù)測因子之一的新的DLBCL預(yù)后模型，并報道其較IPI相比有更好的預(yù)測價值。β2微球蛋白對于DLBCL的預(yù)后價值越來越受到重視，且是臨床上易于檢測及可廣泛使用的指標(biāo)，很可能成為新的預(yù)后因子，但目前國內(nèi)少有臨床數(shù)據(jù)支持。因此，本研究分析DLBCL病人的臨床數(shù)據(jù)，以探討β2微球蛋白對于DLBCL的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院血液內(nèi)科2008年1-8月收治的DLBCL病人為研究對象。病人診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)進行，在最初淋巴結(jié)活檢或原發(fā)性結(jié)外部位活檢，以及形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO彌漫大B細胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)初診時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(Cr)正常。排除原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。本研究共收集256例病人資料，部分病人因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或缺少原始檢驗數(shù)據(jù)或未進行腫瘤分期而排除。共納入有效病例102例，其中男54例，女48例；≤40歲21例，41～60歲47例，61～75歲25例，>75歲9例。

按照IPI和NCCN-IPI進行分組。IPI：IPI 0～1分為低危組，26例；IPI 2～3分為低中危組，23例；IPI 4分為高中危組，32例；IPI 5分為高危組，21例。NCCN-IPI：NCCN-IPI 0～1分為低危組，13例；NCCN-IPI 2～3分為低中危組，27例；NCCN-IPI 4～5分為高中危組，44例；NCCN-IPI ≥6分為高危組，18例。

1.2 方法 記錄診斷時登記的基線臨床特征：年齡、性別、Ann Arbor分期、LDH和β2微球蛋白血清水平、癥狀和ECOG評分。其中LDH水平采用酶聯(lián)免疫法測定，其正常范圍為71～231 U/L；β2微球蛋白水平采用免疫比濁法測定，其正常范圍為1～3 mmol/L。Ann Arbor分期：Ⅰ期，病變僅限于1個淋巴結(jié)區(qū)(Ⅰ)或淋巴結(jié)外的一個器官局部受到病變累及(ⅠE)；Ⅱ期，病變累及橫膈同側(cè)(上側(cè)或者下側(cè))2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)(Ⅱ)，或病變局限性地侵犯淋巴結(jié)以外的器官及橫膈同側(cè)1個以上的淋巴結(jié)區(qū)(ⅡE)；Ⅲ期，膈上下均出現(xiàn)淋巴結(jié)病變(Ⅲ)，可伴隨有脾臟累及(ⅢS)、淋巴結(jié)以外的器官局限受到病變累及(ⅢE)，或脾臟與局限性的淋巴結(jié)以外器官的受到病變累及(ⅢSE)；Ⅳ期，1個或多個淋巴結(jié)以外的器官受到廣泛性或播散性的侵犯，伴有或不伴淋巴結(jié)的腫大，肝或骨髓只要受到病變累及均屬Ⅳ期。B癥狀：有以下一種全身癥狀，38 ℃以上不明原因發(fā)熱、盜汗，6個月內(nèi)原因不明的體質(zhì)量減輕10%。

體能狀態(tài)ECOG分級：0級，活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1級，能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2級，能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3級，生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級，臥床不起，生活不能自理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用方差分析、q檢驗、χ2檢驗和相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 病人一般情況 本研究102例病人中，ECOG體能分級：0～1級35例，2級37例，3級及以上30例。Ann Arbor分期：Ⅰ/Ⅱ期27例，Ⅲ/Ⅳ期75例。LDH水平未升高58例，升高1～3倍正常上限35例，升高超過3倍正常上限9例。結(jié)外未受累23例，1個結(jié)外器官受累(任何1個，包括非骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝/胃腸道和肺等部位) 64例，超過2個及以上結(jié)外器官受累15例。血清β2微球蛋白未升高49例，升高超過正常上限53例。

2.2 各組β2微球蛋白分布及水平比較 按照IPI和NCCN-IPI分別分組，各組β2微球蛋白水平升高例數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義；隨著預(yù)后危險等級升高(P<0.01)，β2微球蛋白水平逐漸升高，且高危組β2微球蛋白水平明顯高于低危組和低中危組(P<0.01)(見表1)。

2.3 各預(yù)后分組的logistic回歸分析結(jié)果 logistic回歸分析顯示β2微球蛋白水平升高是IPI和NCCN-IPI預(yù)后分組的危險因素(P<0.01)(見表2)。

2.4 β2微球蛋白與IPI預(yù)后因素的相關(guān)性 β2微球蛋白和LDH無相關(guān)性，與是否結(jié)外受累無明顯相關(guān)性(r=-0.115，P>0.05)，與年齡、腫瘤分期、ECOG評分呈相關(guān)關(guān)系(r=0.249、0.464、-0.357，P<0.05)。

表1 各組β2微球蛋白分布及水平比較

表2 各預(yù)后分組的logistic回歸分析

3 討論

本研究以IPI、NCCN-IPI預(yù)后評分進行分組，初步探討了血清β2微球蛋白對于預(yù)后分組的影響，結(jié)果表明β2微球蛋白水平升高與預(yù)后分組之間存在關(guān)聯(lián)性，隨著β2微球蛋白水平升高，各預(yù)后風(fēng)險分組等級均上移。在IPI分組中，其風(fēng)險較β2微球蛋白未升高的病人高8.662倍。在NCCN-IPI分組中，其風(fēng)險較β2微球蛋白未升高的病人高7.057倍，與LDH無相關(guān)性，與是否結(jié)外受累無明顯相關(guān)性，與年齡、腫瘤分期、ECOG評分存在相關(guān)性，β2微球蛋白升高可能是DLBCL病人的危險因素之一。

β2微球蛋白是由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，主要由淋巴細胞產(chǎn)生，在所有有核細胞中合成，并形成組織相容性復(fù)合Ⅰ類抗原主要的輕鏈亞基[5-6,8]，存在于幾乎所有有核細胞的膜表面，白細胞表面尤其豐富[9]。β2微球蛋白經(jīng)血液及淋巴循環(huán)到腎小管被自由濾過，但幾乎全部被近曲小管以胞飲形式攝取，在局部被代謝降解為氨基酸供機體再利用，健康人β2微球蛋白的合成速率較為恒定，合成與降解平衡[10-11]，但當(dāng)人體存在腎臟疾病、惡性腫瘤、免疫調(diào)節(jié)功能紊亂性疾病時，血清β2微球蛋白水平可增高，其水平可反映腫瘤負荷和免疫監(jiān)視系統(tǒng)識別腫瘤的能力，且與不良預(yù)后相關(guān)[11]。相關(guān)文獻對于β2微球蛋白水平如何影響預(yù)后有以下解釋，其一是認為血清β2微球蛋白水平與腫瘤負荷直接相關(guān)，因為游離可溶β2微球蛋白從細胞膜釋放出來血漿，與細胞更新率相關(guān)[12]。白細胞細胞膜的表面更新轉(zhuǎn)換是血清β2微球蛋白的主要來源，白細胞表面可檢測到高濃度的血清β2微球蛋白。由于腫瘤細胞生長速度快，其白細胞更新速率較正常人明顯變快，因此，血清β2微球蛋白來源增多，其水平升高。其二是認為β2微球蛋白與其他相關(guān)特定的分子生物機制或腫瘤微環(huán)境相關(guān)，從而調(diào)節(jié)淋巴瘤細胞生長、存活和細胞凋亡[13]。腫瘤微環(huán)境已被證實可以促進腫瘤細胞增殖，血管生成和相關(guān)免疫表型表達，其可能是通過表達轉(zhuǎn)化生長因子β和抑制這種細胞因子從而參與腫瘤發(fā)生[14]。

本研究結(jié)果表明β2微球蛋白與LDH不存在相關(guān)性，說明其影響預(yù)后的機制可能不同于相關(guān)文獻[15-16]指出LDH是反映DLBCL預(yù)后的良好指標(biāo)，在目前的研究中，血清LDH水平升高通常是導(dǎo)致不良后果，無論其IPI評分高低，若LDH升高則其治療反應(yīng)性不佳。LDH被認為代表腫瘤生長和侵襲性腫瘤疾病的預(yù)后因子，因為其似乎反映腫瘤負荷，可間接反映腫瘤細胞數(shù)量多少，這被認為是淋巴瘤的重要預(yù)后因素。目前的研究[5,9]表明β2微球蛋白的預(yù)后價值獨立于LDH水平，說明血清β2微球蛋白水平可能與其他特定的生物或腫瘤微環(huán)境特征相關(guān)，其可能存在其他相關(guān)的分子生物學(xué)機制從而影響淋巴瘤的生長，影響預(yù)后情況，但其具體機制尚未明確。

本研究結(jié)果表明β2微球蛋白水平升高與年齡相關(guān)，因為β2微球蛋白本身由腎臟代謝，其升高水平一定程度上與腎功能指標(biāo)相關(guān)，一方面可能是因為隨著年齡的增大，其腎功能可能逐步減退，另一方面可能是隨著年齡的增大，自身免疫系統(tǒng)功能下降，或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)性差，腫瘤侵襲力更強導(dǎo)致預(yù)后更差。與此同時，β2微球蛋白還與腫瘤分期、體能評分相關(guān)，這說明其預(yù)后價值均與腫瘤負荷相關(guān)。與此同時，β2微球蛋白還與腫瘤分期、體能評分相關(guān)，這說明其預(yù)后價值均與腫瘤負荷相關(guān)。

綜上所述，β2微球蛋白升高可能是影響DLBCL病人預(yù)后的危險因素之一。本研究存在一些局限性。首先，這是在單獨一個醫(yī)療機構(gòu)進行的回顧性研究，相關(guān)數(shù)據(jù)存在偏倚、缺失等，且數(shù)據(jù)來源較為單一，樣本量較小。其次，由于本課題為回顧性分析，分組納入標(biāo)準(zhǔn)時不能很好的控制無關(guān)因素變量，造成分組標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果可能有所偏倚。因此，血清β2微球蛋白是否可以作為預(yù)后因子仍然需要進一步大樣本量臨床數(shù)據(jù)驗證及進一步的分子機制探索研究。