慢性HBV感染者血脂、血糖和尿酸水平對(duì)肝纖維化分期的影響

劉貞君

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)WHO報(bào)道，大約30%世界人口曾感染過(guò)HBV，其中慢性HBV感染者約達(dá)3.5億人，且每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[1-2]。中國(guó)超過(guò)10%人群為HBV感染者，而HBV感染正是慢性肝病發(fā)生最常見(jiàn)的原因[3-4]。慢性HBV感染隨著病情進(jìn)展可能發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB)，甚至肝硬化(LC)、肝癌(HCC)，而肝纖維化是參與CHB向LC、HCC轉(zhuǎn)化的重要途徑。影響肝纖維化的因素除了病毒、環(huán)境、宿主基因等，代謝相關(guān)因素亦可能影響肝纖維化。另外，肝臟是血脂、血糖的重要的代謝器官，其病變可能影響血脂、血糖、尿酸(UA)的變化。近年來(lái)，關(guān)于血脂、血糖和UA對(duì)于慢性HBV感染者肝纖維化分期的影響的研究已取得一定的進(jìn)展，但各研究報(bào)道結(jié)果不盡相同。本研究對(duì)慢性HBV感染者不同肝纖維化分期與血脂、血糖、UA水平相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在探討慢性HBV感染者的血脂、血糖和UA水平與肝纖維化的關(guān)系?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2018年3月安慶市立醫(yī)院感染性疾病科住院CHB病人169例，其中男120例，女49例，年齡(42.40±9.11)歲；HBeAg陽(yáng)性68例，血清HBV DNA陽(yáng)性151例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的標(biāo)準(zhǔn)；(2)均接受肝臟穿刺檢查，簽署知情同意書，且病例資料完整；(3)均未予以降酶及抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg和HBVDNA陰性病人；(2)合并丙型肝炎病毒、HIV感染；(3)合并酒精性肝病、血吸蟲(chóng)病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒏伟┎∪耍?4)合并脂肪肝、糖尿病、心腦血管疾病及免疫系統(tǒng)疾病者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。收集所有病人性別、年齡、身高、體質(zhì)量、飲酒史等信息，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2 指標(biāo)檢測(cè) 所有病人于清晨空腹采集外周靜脈血，分別加入EDTA抗凝管、枸櫞酸鈉抗凝管和普通生化管，并檢測(cè)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，于當(dāng)日檢測(cè)完畢。血常規(guī)指標(biāo)測(cè)定采用流式細(xì)胞技術(shù)，應(yīng)用血液細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)。生化指標(biāo)測(cè)定指標(biāo)包括肝功能、腎功能、血脂、血糖，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀(中生公司)檢測(cè)；凝血酶原時(shí)間(PT)采用日本SysmexCA-1500型全自動(dòng)血凝儀。甲胎蛋白(AFP)采用雙抗體夾心法定量檢測(cè)，采用全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀，試劑盒為北京北方生物技術(shù)研究所產(chǎn)品。乙肝兩對(duì)半檢測(cè)使用酶標(biāo)儀和洗板機(jī)，以ELISA法測(cè)定，試劑由上海華生有限公司提供。HBV DNA定量檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，采用杭州博日熒光定量PCR儀(試劑由杭州艾康生物公司提供，檢測(cè)下限為500 copies/mL)。

1.3 血脂、血糖和尿酸異常判定標(biāo)準(zhǔn) 總膽固醇(CHO)≥5.18 mmol/L，三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L為水平升高；高密度脂蛋白(HDL)<1.04 mmol/L為水平下降；低密度脂蛋白(LDL)>3.37 mmol/L為水平升高；載脂蛋白A(APOA)男<0.92 g/L，女<0.8 g/L為水平下降；載脂蛋白B(APOB)男>1.14 g/L，女>1.26 g/L為水平升高；空腹血糖(GLU)≥6.1 mmol/L為水平升高；UA男≥420 μmol/L,女≥360 μmol/L為水平升高[5-6]。

1.4 肝組織標(biāo)本采集 經(jīng)病人及家屬同意后，排除相關(guān)禁忌，在B型超聲引導(dǎo)下行肝臟活組織穿刺檢查，采取一秒鐘負(fù)壓吸取肝組織法，肝組織標(biāo)本長(zhǎng)度>2 cm，每個(gè)標(biāo)本匯管區(qū)數(shù)≥10個(gè)，吸取的肝組織立即置于體積分?jǐn)?shù)為0．04的中性甲醛溶液內(nèi)固定，改良法脫水，包埋、切片，并分別行HE、Masson三色及網(wǎng)狀纖維染色，由兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生雙盲閱片，結(jié)果基本一致。肝組織纖維化分期(S)參照《病毒性肝炎防治方案》分為 S0～S4。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、 Spearman 相關(guān)分析、單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 病人的基線特征 169例CHB病人中，92例S分期S2的有77例，占比45.56%。對(duì)S分期S2的基線特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，S分期S2組病人(P<0.05～P<0.01)，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和PT低于S分期>S2組病人(P<0.05和P<0.01)，其他指標(biāo)在2組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 不同纖維化分期CHB病人血脂、血糖、UA代謝異常發(fā)生情況比較 169例CHB病人中CHO、UA和HDL的總體異常發(fā)生率均為17.16%，TG和LDL的總體異常發(fā)生率均為10.65%，APOA的異常發(fā)生率為10.06%，GLU和APOB的異常發(fā)生率分別為4.73%和4.14%。S分期

2.3 肝纖維化影響因素分析 以肝纖維化分期為應(yīng)變量，以表1中指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素logistics回歸分析。結(jié)果顯示，AST、PT、LDL、APOA為CHB病人纖維化分期≥S2的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05～P<0.01)。通過(guò)優(yōu)勢(shì)比可以看出AST和PT為CHB病人纖維化程度的危險(xiǎn)因素，AST和PT越高，CHB病人纖維化程度越高(P<0.05和P<0.01)。LDL和APOA為CHB病人纖維化程度的保護(hù)因素，LDL和APOA越高，CHB病人纖維化程度越低(P<0.01和P<0.05)(見(jiàn)表3)。對(duì)不同纖維化分期CHB病人影響因素的多因素相關(guān)性分析顯示，PT與APOA、LDL的關(guān)系均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，PT與AST、纖維化分期呈正相關(guān)(P<0.01)(見(jiàn)表4)。

3 討論

CHB病人易發(fā)生各種代謝異常，尤其是HDL、UA和CHO異常發(fā)生率較高。纖維化分期

表1 不同肝纖維化分期 CHB 病人臨床特征的比較

表2 不同纖維化分期CHB病人血脂、血糖、UA代謝異常發(fā)生情況比較[ n；百分率(%)]

表3 不同肝纖維化分期CHB病人影響因素的logistics回歸分析

表4 不同纖維化分期CHB病人多因素分析危險(xiǎn)因素的相關(guān)性(r)

肝臟是參與脂類合成、分解和代謝的重要器官。隨著肝纖維化程度的加重,肝臟不能酯化脂肪酸合成TG和膽固醇酯化所需的磷脂酰膽堿,膽固醇?；D(zhuǎn)移酶合成減少可導(dǎo)致血清TG和膽固醇水平降低,而肝臟合成APOA 異常和磷脂酰膽堿膽固醇?；D(zhuǎn)移酶減少,繼而導(dǎo)致HDL、LDL和APOA 含量降低[7]。肝臟功能受損時(shí),羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶的合成量減少,導(dǎo)致CHO和TG水平降低[8]。

有文獻(xiàn)[9-11]研究顯示，CHB病人的血脂水平隨著纖維化分期水平的升高而降低，血脂降低可能提示較重的肝纖維化水平。隨著肝纖維化程度的加重,APOA 和HDL的變化最敏感,最先反映肝纖維化的嚴(yán)重程度,CHO和TG次之,最后才是LDL及APOB[12]。本研究顯示，隨著纖維化程度的加重，CHO、TG、LDL、APOB異常發(fā)生率有不同程度的降低；HDL、APOA異常率發(fā)生率有隨之增加，結(jié)果與文獻(xiàn)研究一致。同時(shí)，單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析顯示，LDL和APOA可能是CHB病人中、重度纖維化的預(yù)測(cè)因素。綜合上述分析結(jié)果，血脂各相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)在慢性HBV感染者肝纖維化分期判斷方面具有明顯的臨床意義。

血糖代謝的重要器官之一就是肝臟，肝纖維化導(dǎo)致肝功能受損，可引起血糖代謝異常。有研究[10]報(bào)道，隨著肝纖維化程度的加重,CHB 病人GLU水平逐漸升高。本研究結(jié)果顯示,肝纖維化分期

UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物,為三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各種嘌呤氧化后生成的UA隨尿排出。有研究[10]報(bào)道，肝硬化失代償期病人血UA水平與肝功能損傷程度無(wú)明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，隨著纖維化程度的加重，UA異常發(fā)生率的變化不大，單因素logistics回歸分析和多因素logistics回歸分析顯示,UA并非CHB病人纖維化分期的預(yù)測(cè)因素。

綜上所述，慢性HBV感染者的血脂水平在一定程度上能反映肝纖維化嚴(yán)重程度，而血糖、UA水平對(duì)肝纖維化分期無(wú)明顯預(yù)測(cè)意義，故對(duì)于一些條件有限而不能行肝臟病理檢查的醫(yī)療單位需要常規(guī)監(jiān)測(cè)血脂水平，以早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)干預(yù)，進(jìn)而延緩慢性HBV感染者進(jìn)入肝硬化階段，終提高病人生存率及生存質(zhì)量。