重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合EP化療、調(diào)強(qiáng)放療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌病人的影響

鄭連喜，鄧 超，何 平，屈 敏

非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)早期癥狀不明顯，導(dǎo)致多數(shù)病人確診時(shí)病情已進(jìn)展至晚期，進(jìn)而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，預(yù)后較差。對(duì)于晚期NSCLC病人，臨床主要以放化療手段予以姑息治療，以盡可能延長(zhǎng)病人生命期限，并以改善其生存質(zhì)量為重要目標(biāo)[1-2]。依托泊苷屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，可通過(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，阻止DNA修復(fù)，進(jìn)而發(fā)揮腫瘤抑制作用，順鉑有抗癌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是聯(lián)合化療中最常用藥物，且其與依托泊苷聯(lián)合(即EP化療方案)為現(xiàn)階段晚期NSCLC一線化療方案，療效亦得到臨床認(rèn)可[3]。隨近年計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療作為精準(zhǔn)放療手段，使得靶向治療腫瘤更精確，并可減少臨界正常組織損傷，已逐漸取代常規(guī)放療[4]。但EP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期NSCLC，仍有部分病人獲益不佳，進(jìn)而影響預(yù)后與生存質(zhì)量改善。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為血管生成抑制類生物制品，可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，阻止新生血管生成，進(jìn)而將腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給阻斷，故可達(dá)到抑制腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的目的[5]?；诖?，本研究選取我院98例晚期NSCLC病人，分組探討EP化療與調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液臨床價(jià)值?，F(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2016年7月我院98例晚期NSCLC病人，其中男60例，女38例；年齡32～71歲；病理分型：大細(xì)胞癌17例，腺癌30例，鱗癌51例；臨床分期：Ⅲb期46例，Ⅳ期52例；KPS評(píng)分75～84分。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組49例。2組基線資料[性別、年齡、病理分型、臨床分期、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)評(píng)分]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。本研究符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 2組基線資料比較

KPS評(píng)分以百分制計(jì)分，得分越高表明病人功能狀態(tài)越好，越能忍受化療對(duì)身體帶來(lái)的不良反應(yīng)，一般化療要求KPS評(píng)分≥70分[6]

1.2 病例入組條件 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《外科學(xué)》中NSCLC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；(3)KPS評(píng)分≥70分；(4)無(wú)放化療禁忌證；(5)無(wú)意識(shí)障礙，認(rèn)知正常，知情且同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重急性且未控制感染；(2)肝、腎等重要臟器功能嚴(yán)重不全；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間限≤3個(gè)月；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)合并惡性胸腔積液或心包積液；(6)合并血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。?7)存在認(rèn)知障礙或依從性差。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予EP化療方案+調(diào)強(qiáng)放療治療：(1)EP化療方案：靜脈滴注依托泊苷100 mg/m2，每周期第1～3 d使用，靜脈滴注順鉑80 mg/m2，每周期第1 d使用，21 d為1個(gè)治療周期，共進(jìn)行3個(gè)化療周期。(2)調(diào)強(qiáng)放療：體膜固定，行定位CT掃描，將掃描圖像傳至治療計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)；肺內(nèi)腫瘤及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)勾畫為大體腫瘤靶區(qū)(GTV)，并以此為參照，外擴(kuò)0.5～1 cm確定臨床靶區(qū)(CTV)，再以CTV為參照，考慮擺位誤差、呼吸動(dòng)度等因素影響，將CTV橫向或縱向外擴(kuò)0.5～0.8 cm獲得計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，同時(shí)勾畫危及器官；對(duì)放療計(jì)劃參考劑量體積直方圖進(jìn)行優(yōu)化，確保95%等劑量線包饒PTV，PTV高劑量區(qū)<105%，肺受量20 Gy體積占全肺體積比例V20<25%，脊髓受量≤45%，食管受量<56 Gy；常規(guī)分割2 Gy/1F，總劑量為60 Gy/30F，每周照射5 d。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，靜脈滴注7.5 mg/m2，于每個(gè)EP化療周期第8～21 d進(jìn)行，注意控制滴注速度，一般于3～4 h內(nèi)完成。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 抽取病人晨起空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，離心后取上層血清送檢，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清細(xì)胞角蛋白19片段21-1(CYFRA21-1)水平，以放射免疫法檢測(cè)血清糖類抗原50(CA50)水平。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[8]擬定療效為疾病進(jìn)展(PD)，目標(biāo)病灶最大徑和增加≥20%或見新病灶；部分緩解(PR)，目標(biāo)病灶最大徑和減少≥30%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)介于PR與PD之間；完全緩解(CR)，目標(biāo)病灶消失，未見新病灶，維持4周以上。治療有效率=(PR+CR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。統(tǒng)計(jì)對(duì)比2組治療有效率與疾病控制率。(2)血清腫瘤標(biāo)志物。對(duì)比2組治療前后血清CYFRA21-1、CA50水平。(3)生存質(zhì)量。參照治療前后KPS評(píng)分變化，KPS評(píng)分較治療前增加不低于10分為改善，較治療前減少超過(guò)10分為降低，介于兩者之間則為穩(wěn)定。(4)生存率。隨訪2年，統(tǒng)計(jì)對(duì)比2組中位生存時(shí)間、1年生存率與2年生存率，期間失訪病例予以剔除。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組治療有效率63.27%，與對(duì)照組51.02%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，疾病控制率89.80%，高于對(duì)照組71.43%(P<0.05)(見表2)。

表2 2組臨床療效比較[ n；百分率(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前2組血清CYFRA21-1、CA50水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組血清CYFRA21-1、CA50水平均低于治療前(P<0.01)，且治療后觀察組血清CYFRA21-1、CA50水平低于對(duì)照組(P<0.01)(見表3)。

2.3 生存質(zhì)量 觀察組生存質(zhì)量改善率61.22%高于對(duì)照組40.82%(P<0.05)(見表4)。

2.4 生存率 隨訪2年，觀察組失訪2例，對(duì)照組失訪3例，予以剔除。觀察組中位生存時(shí)間為14個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間為11個(gè)月。觀察組1年生存率59.57%、2年生存率34.04%，與對(duì)照組47.83%、26.09%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表5)。

表3 2組治療前后血清CYFRA21-1、CA50水平比較

表4 2組生存質(zhì)量比較[ n；百分率(%)]

表5 2組1年生存率、2年生存率比較[ n；百分率(%)]

3 討論

晚期NCSLC病人已失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，臨床主要以化療聯(lián)合放療治之，以使疾病得到有效控制，盡可能改善病人生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命期限[9]。目前臨床對(duì)于放化療方案的選擇較多，其中EP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療較為常用。EP化療方案中，依托泊苷為細(xì)胞周期特異性抗癌物，可作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，進(jìn)而形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定可逆性復(fù)合物，對(duì)腫瘤DNA修復(fù)產(chǎn)生抑制，而順鉑作為具有細(xì)胞毒性的細(xì)胞周期非特異性藥物，能夠損傷癌細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，并抑制細(xì)胞DNA復(fù)制，抗癌譜廣，對(duì)多種實(shí)體瘤均有效。此外，順鉑與多種抗癌藥有協(xié)同作用，且無(wú)交叉耐藥的特性，故聯(lián)合依托泊苷作為晚期NSCLC一線化療方案已廣泛用于臨床[10]。放射治療方面，局部腫瘤照射劑量不足是致使放療失敗的重要原因，而提高放療劑量雖可保證局部控制率，但又會(huì)增加對(duì)周圍組織損害，進(jìn)而致使放療不良反應(yīng)明顯，影響病人生存質(zhì)量[11]。而隨近年精確放療技術(shù)的發(fā)展與完善，調(diào)強(qiáng)放療已有效解決了常規(guī)放療存在的上述問(wèn)題，其利用精確定位技術(shù)，除保證靶區(qū)足量照射劑量外，又減少正常組織照射量，更加安全有效，得到臨床認(rèn)可[12]。

EP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療雖已廣泛用以晚期NSCLC病人治療，但仍有部分病人獲益不佳。越來(lái)越多研究[13-14]證實(shí)，新生血管是腫瘤生長(zhǎng)與侵襲的重要條件，也是腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，故腫瘤組織中大量新生血管是惡性腫瘤重要標(biāo)志。而阻斷腫瘤血液供應(yīng)，使其失去養(yǎng)分供給，腫瘤可因缺乏血供而逐漸縮小或消退，隨之，抗血管生成成為惡性腫瘤治療重要靶點(diǎn)及臨床研究熱點(diǎn)[15]。而有研究[16]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程出現(xiàn)的缺氧條件，可引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、出芽與心血管形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為抗血管生成類藥物，其可利用血管生成過(guò)程內(nèi)皮細(xì)胞遷移這一機(jī)制，通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移而阻止腫瘤新生血管生成，以此阻斷腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分供給，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止其增殖、轉(zhuǎn)移[17-18]。基于此，本研究試在EP化療與調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療晚期NSCLC，結(jié)果顯示，雖然2組治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組疾病控制率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示上述聯(lián)合方案有利于使晚期NSCLC病情得以有效控制，防止病情進(jìn)展，分析原因可能在于，重組人血管內(nèi)皮抑制素與放化療通過(guò)不同作用機(jī)制，起到協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。

目前，血清腫瘤標(biāo)志物水平變化已在NSCLC診斷、預(yù)后評(píng)估及療效評(píng)價(jià)中得以廣泛應(yīng)用及重視[19]。CYFRA21-1是細(xì)胞角質(zhì)蛋白家族19片段，主要表達(dá)于肺組織尤其是肺腫瘤上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，正常情況下，其在血清中含量極微，而當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，可釋放進(jìn)入血液而表現(xiàn)為血清表達(dá)明顯增高[20]。CA50是一種唾液酸酯與唾液酸糖蛋白，為廣譜腫瘤標(biāo)志物，正常組織中較少存在，但在細(xì)胞惡變條件下，可將糖基化酶激活，改變細(xì)胞表面糖基結(jié)構(gòu)，形成CA50，故其也是反映癌變的重要指標(biāo)[21]。本研究中，治療后觀察組血清CYFRA21-1、CA50水平低于對(duì)照組(P<0.01)，可見上述聯(lián)合治療方案亦可下調(diào)血清CYFRA21-1、CA50表達(dá)。分析原因在于，EP化療與調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，不僅能夠在放化療作用下殺滅腫瘤細(xì)胞，亦可阻斷腫瘤滋養(yǎng)血管，抑制腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移，效果顯著，故有利于下調(diào)血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)。

改善病人生存質(zhì)量、使其生命期限盡可能得以延長(zhǎng)是臨床治療晚期NSCLC的主要目標(biāo)[22]。本研究中，觀察組生存質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P<0.05)，中位生存時(shí)間雖較對(duì)照組長(zhǎng)，但2組1年生存率及2年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合EP化療與調(diào)強(qiáng)放療有利于改善病人生存質(zhì)量，并可能與該方案能夠使疾病得以有效控制有關(guān)，進(jìn)而有利于減輕疾病進(jìn)展對(duì)病人生存質(zhì)量的影響，而晚期NSCLC預(yù)后差，治療雖可一定程度延長(zhǎng)其生命期限，但不會(huì)對(duì)病人生存率產(chǎn)生明顯影響。

綜上，EP化療及調(diào)強(qiáng)放療基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療晚期NSCLC，可有效提高疾病控制率、下調(diào)血清CYFRA21-1、CA50表達(dá)，且有利于改善病人生存質(zhì)量，但該聯(lián)合方案并不能顯著提高病人生存率。