阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

陳瀟雅 馮昱寧 劉啟家 盧楚湘 姜寅瑞

摘要：對(duì)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者而言，其腫瘤內(nèi)部新生血管網(wǎng)為腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)支持。近幾年臨床在治療惡性腫瘤的過程中，抗血管生成靶向藥物獲得了廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制為抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR）及其受體。阿帕替尼作為一種抗血管生成靶向藥物，其可對(duì)VEGFR-2酪氨酸激酶活性進(jìn)行高度選擇性抑制。本文即詳細(xì)闡述了在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中阿帕替尼的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：消化系統(tǒng);惡性腫瘤;阿帕替尼;研究進(jìn)展

一、前言

在臨床上，消化系統(tǒng)惡性腫瘤較為常見，其內(nèi)部新生血管為腫瘤組織生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)支持，一旦其內(nèi)部出現(xiàn)缺血，則腫瘤會(huì)發(fā)生壞死、液化，如常見的潰瘍型即為該原因所致。對(duì)于惡性腫瘤患者而言，該結(jié)果的發(fā)現(xiàn)提供了新的治療思路，但不干擾人體非腫瘤組織血供，并靶向抑制腫瘤組織血管生成成為了難點(diǎn)。作為一種口服小分子血管生成抑制劑，甲磺酸阿帕替尼是一種新型藥物，其由我國(guó)自主研發(fā)，可歸為VEGF（Vascular endothelial growth factor）類，其可對(duì)VEGFR-2產(chǎn)生特異性作用，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤組織血管生成產(chǎn)生靶向抑制的作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤組織發(fā)展進(jìn)行抑制。本文特將阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作如下綜述。

二、惡性腫瘤血管新生機(jī)制

對(duì)于惡性腫瘤患者，有研究提出其腫瘤細(xì)胞發(fā)展的過程中，主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供給來源于新生血管，且腫瘤組織血供途徑不斷清洗。目前大量研究表明，腫瘤組織的新生血管與惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)存在密切關(guān)系。在腫瘤組織血管生成的過程中，VEGF及其受體VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是最為關(guān)鍵的緩解，這也為靶向治療惡性腫瘤患者提供了新的思路。在VEGF家族中，已有研究表明其主要包括胎盤生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A至E;VEGFR家族則包括VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1、2和VEGFR-1、2、3等。其中VEGF通暢指的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，其在新生血管形成的過程中發(fā)揮著重要作用，而在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管中，VEGFR-2存在重要表達(dá)，其于新生血管存在十分密切的關(guān)系。腫瘤組織在調(diào)控新生血管形成的過程中，VEGF和VEGFR-2信號(hào)通路是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)其發(fā)生要結(jié)合后，則會(huì)在一定程度上引起酪氨酸激酶發(fā)生自磷酸化，從而造成后續(xù)傳導(dǎo)通路失活。因此在治療在治療惡性腫瘤患者的過程中，抗血管新生則是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

三、阿帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤機(jī)制

（一）藥代動(dòng)力學(xué)

有研究表明，在人體內(nèi)阿帕替尼可通過多種代謝途徑如O-葡糖醛酸化、吡啶基-25-N-氧化、N-脫烷基化、E/Z-環(huán)戊基-3-羥基化等生成無活性的產(chǎn)物，如 E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡糖苷酸、阿帕替尼-25-N-氧化物、Z-3-羥基-阿帕替尼、 E-3-羥基-阿帕替尼等。采用750 mg阿帕替尼口服，96 h后體內(nèi)藥物76.8%可被排泄，其中以原型排出占59.0%，表明該藥物可基本被完全代謝，且不會(huì)發(fā)生蓄積[1]。

（二）抗腫瘤機(jī)制

我國(guó)自主研發(fā)的甲磺酸阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其可與VEGFR-2的三磷酸腺苷（ATP）位點(diǎn)進(jìn)行高度選擇性結(jié)合，并導(dǎo)致VEGFR-2自磷酸化失效，這樣即可對(duì)腫瘤內(nèi)部新生血管形成進(jìn)行抑制，可將腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持和氧供減少，從而對(duì)腫瘤組織惡性行為起到靶向抑制的作用。有研究表明，常規(guī)化療藥物與阿帕替尼聯(lián)合使用，可延緩前者耐藥性，可將藥物效用最大程度發(fā)揮出來，所以其可安全有效抑制新生兒血管。

四、消化系統(tǒng)惡性腫瘤治療中阿帕替尼的應(yīng)用進(jìn)展

在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，腫瘤組織新生血管形成中VEGF及其受體VEGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，因此在治療此類患者是，靶向藥物治療成為了新的思路。而阿帕替尼是一種小分子血管生成抑制劑，其可對(duì)VEGF及其受體進(jìn)行高度選擇性抑制，從而發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。

（一）食管癌

臨床為了研究食管癌患者采用阿帕替尼治療的毒性反應(yīng)和療效，一項(xiàng)選擇62例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的試驗(yàn)中，患者均經(jīng)二線及以上治療失敗，之后采用阿帕替尼口服，500 mg/qd，給藥期間因發(fā)生不良反應(yīng)3/4級(jí)，則將用量降低為了250 mg/qd，結(jié)果顯示患者疾病控制率74.2%，客觀緩解率24.2%，中位無進(jìn)展生存115 d，中位總生存期209 d，3/4級(jí)不良反應(yīng)率59.7%，但與無不良反應(yīng)者相比，3/4級(jí)不良反應(yīng)者的中位無進(jìn)展生存期有所延長(zhǎng)（63 d vs. 136 d，P = 0.044）。這表明此類患者二線及以上治療失敗之后采用阿帕替尼治療效果確切，且以蛋白尿、手足綜合征、高血壓為常見毒性反應(yīng)[2]。

（二）胃食管結(jié)合部腺癌或晚期胃癌

在臨床開展的一系列胃食管結(jié)合部腺癌及胃癌采用阿帕替尼治療中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，人體最大耐受阿帕替尼的劑量為850 mg/d，但推薦用量為750 mg/d，其目的在于盡可能減少副反應(yīng)。有研究選擇二線化療失敗患者144例，隨機(jī)分三組， 其中安慰劑治療A組，阿帕替尼治療B 組（850 mg/qd）和C組（425 mg/bid），結(jié)果顯示，三組中位無進(jìn)展生存期分別為1.4、3.67、3.2個(gè)月，中位總生存期為2.5、4.83、4.27個(gè)月，其中B、C組與A組相比均存在顯著差異，這表明胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌中，單獨(dú)使用阿帕替尼可達(dá)到良好效果[3]。

（三）結(jié)直腸癌

有研究選擇78例晚期結(jié)直腸癌患者，其術(shù)前、術(shù)后常規(guī)放化療均出現(xiàn)進(jìn)展，經(jīng)隨機(jī)分組后，其中對(duì)照組40例采取中藥治療，另治療組38例采取阿帕替尼口服，結(jié)果顯示二者中位無進(jìn)展生存期分別為1.47、2.25個(gè)月，中位總生存期4.22、5.28個(gè)月，客觀緩解率分別為2.5%、15.8%，二者各項(xiàng)數(shù)據(jù)對(duì)比差異顯著。說明進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者采用阿帕替尼治療可延緩腫瘤進(jìn)展，可將生存時(shí)間有效延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可耐受。另有一項(xiàng)回顧性研究難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌36例中，患者服用阿帕替尼后中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為10.1、4.8個(gè)月，患者疾病控制率和客觀緩解率分別為77.8%、11.1%，說明在此類患者治療中，阿帕替尼可發(fā)揮良好效果，且不良反應(yīng)可耐受，患者受益較好[4]。

（四）肝癌

既往在胃癌及結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中，采用阿帕替尼治療取得了良好成果。而為了研究其在肝癌中的療效，有研究報(bào)道選擇晚期原發(fā)性肝癌患者60例，并隨機(jī)分組，以阿帕替尼初始劑量850 mg/q治療研究組，采用安慰劑治療對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后，對(duì)照組和研究組的客觀緩解率分別為16.7%、36.7%，差異顯著;而隨訪1年后，二者生存期分別為（2.64±0.76）vs. （7.65±1.52。差異顯著;但兩組不良反應(yīng)率方面無顯著差異。這表明在原發(fā)性肝癌患者治療中阿帕替尼的效果較好，且不良反應(yīng)較少[5]。

（五）其他惡性腫瘤

在臨床上，對(duì)于一些預(yù)后極差、發(fā)病率偏低的腫瘤類型，為了提升患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間，亟待有效治療方法加以解決。對(duì)于胃腸道間質(zhì)瘤患者，有研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤組織中VEGF的表達(dá)率為66.13%，這為臨床治療胃腸道間質(zhì)瘤采用阿帕替尼這一小分子靶向藥物提供了理論依據(jù)。在一項(xiàng)晚期惡性腫瘤I期研究中，? ? ? ? ? ? 37例患者的部分緩解率為18.9%（7/37），而緩解的患者中，有1例即為胃腸道間質(zhì)瘤，該例患者經(jīng)口服阿帕替尼后，其部分緩解率持續(xù)24個(gè)月左右，且期間未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這表明扎起治療胃腸道間質(zhì)瘤患者時(shí)，采用阿帕替尼可發(fā)揮一定效果[6]。

五、討論

綜上所述，大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，作為一種小分子靶向藥物，阿帕替尼以VEGF-VEGFR2通路為作用靶點(diǎn)。在多種消化系統(tǒng)腫瘤，阿帕替尼無論是單獨(dú)或聯(lián)合用藥，均具有良好的應(yīng)用效果，特別是對(duì)于胃食管結(jié)合部腺癌或晚期胃癌患者而言，其可促使其生存獲益，且獲得了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。但對(duì)晚期惡性腫瘤患者而言，阿帕替尼在延長(zhǎng)其生存時(shí)間上缺乏優(yōu)質(zhì)佐證研究，因此還需進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱平勝，時(shí)依，項(xiàng)武軍，辛振，葛思堂，張宗兵，左蘆根，宋國(guó)磊，姜從橋.阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2019，35（02）：115-118.

[2]竇佳，邢舴，蘇烏云.阿帕替尼臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2018，18（72）：97-99+101.

[3]馮久桓，秦叔逵，王琳.甲磺酸阿帕替尼的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志， 2017，22（04）：345-356.

[4]彭秋霞，范娟，韓云煒.阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)， 2017，19（02）：176-179.

[5]石瑤瑤.阿帕替尼治療惡性腫瘤不良反應(yīng)的單中心觀察性研究[D].山東大學(xué)， 2017.

[6]陳佳印.晚期消化系統(tǒng)腫瘤治療又添新方案 我國(guó)自主研發(fā)全球首個(gè)胃癌靶向藥物口服制劑——阿帕替尼獲國(guó)際認(rèn)可[J].首都食品與醫(yī)藥， 2016，23（05）：42.