阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

陳瀟雅 馮昱寧 劉啟家 盧楚湘 姜寅瑞

摘要：對(duì)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者而言，其腫瘤內(nèi)部新生血管網(wǎng)為腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)支持。近幾年臨床在治療惡性腫瘤的過(guò)程中，抗血管生成靶向藥物獲得了廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制為抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR）及其受體。阿帕替尼作為一種抗血管生成靶向藥物，其可對(duì)VEGFR-2酪氨酸激酶活性進(jìn)行高度選擇性抑制。本文即詳細(xì)闡述了在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中阿帕替尼的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：消化系統(tǒng);惡性腫瘤;阿帕替尼;研究進(jìn)展

一、前言

在臨床上，消化系統(tǒng)惡性腫瘤較為常見(jiàn)，其內(nèi)部新生血管為腫瘤組織生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)支持，一旦其內(nèi)部出現(xiàn)缺血，則腫瘤會(huì)發(fā)生壞死、液化，如常見(jiàn)的潰瘍型即為該原因所致。對(duì)于惡性腫瘤患者而言，該結(jié)果的發(fā)現(xiàn)提供了新的治療思路，但不干擾人體非腫瘤組織血供，并靶向抑制腫瘤組織血管生成成為了難點(diǎn)。作為一種口服小分子血管生成抑制劑，甲磺酸阿帕替尼是一種新型藥物，其由我國(guó)自主研發(fā)，可歸為VEGF（Vascular endothelial growth factor）類(lèi)，其可對(duì)VEGFR-2產(chǎn)生特異性作用，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤組織血管生成產(chǎn)生靶向抑制的作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤組織發(fā)展進(jìn)行抑制。本文特將阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作如下綜述。

二、惡性腫瘤血管新生機(jī)制

對(duì)于惡性腫瘤患者，有研究提出其腫瘤細(xì)胞發(fā)展的過(guò)程中，主要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供給來(lái)源于新生血管，且腫瘤組織血供途徑不斷清洗。目前大量研究表明，腫瘤組織的新生血管與惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)存在密切關(guān)系。在腫瘤組織血管生成的過(guò)程中，VEGF及其受體VEGFR（Vascular endothelial growth factor receptor）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是最為關(guān)鍵的緩解，這也為靶向治療惡性腫瘤患者提供了新的思路。在VEGF家族中，已有研究表明其主要包括胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A至E;VEGFR家族則包括VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1、2和VEGFR-1、2、3等。其中VEGF通暢指的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A，其在新生血管形成的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而在血管內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴管中，VEGFR-2存在重要表達(dá)，其于新生血管存在十分密切的關(guān)系。腫瘤組織在調(diào)控新生血管形成的過(guò)程中，VEGF和VEGFR-2信號(hào)通路是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)其發(fā)生要結(jié)合后，則會(huì)在一定程度上引起酪氨酸激酶發(fā)生自磷酸化，從而造成后續(xù)傳導(dǎo)通路失活。因此在治療在治療惡性腫瘤患者的過(guò)程中，抗血管新生則是一個(gè)值得探索的領(lǐng)域。

三、阿帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤機(jī)制

（一）藥代動(dòng)力學(xué)

有研究表明，在人體內(nèi)阿帕替尼可通過(guò)多種代謝途徑如O-葡糖醛酸化、吡啶基-25-N-氧化、N-脫烷基化、E/Z-環(huán)戊基-3-羥基化等生成無(wú)活性的產(chǎn)物，如 E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡糖苷酸、阿帕替尼-25-N-氧化物、Z-3-羥基-阿帕替尼、 E-3-羥基-阿帕替尼等。采用750 mg阿帕替尼口服，96 h后體內(nèi)藥物76.8%可被排泄，其中以原型排出占59.0%，表明該藥物可基本被完全代謝，且不會(huì)發(fā)生蓄積[1]。

（二）抗腫瘤機(jī)制

我國(guó)自主研發(fā)的甲磺酸阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其可與VEGFR-2的三磷酸腺苷（ATP）位點(diǎn)進(jìn)行高度選擇性結(jié)合，并導(dǎo)致VEGFR-2自磷酸化失效，這樣即可對(duì)腫瘤內(nèi)部新生血管形成進(jìn)行抑制，可將腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持和氧供減少，從而對(duì)腫瘤組織惡性行為起到靶向抑制的作用。有研究表明，常規(guī)化療藥物與阿帕替尼聯(lián)合使用，可延緩前者耐藥性，可將藥物效用最大程度發(fā)揮出來(lái)，所以其可安全有效抑制新生兒血管。

四、消化系統(tǒng)惡性腫瘤治療中阿帕替尼的應(yīng)用進(jìn)展

在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中，腫瘤組織新生血管形成中VEGF及其受體VEGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，因此在治療此類(lèi)患者是，靶向藥物治療成為了新的思路。而阿帕替尼是一種小分子血管生成抑制劑，其可對(duì)VEGF及其受體進(jìn)行高度選擇性抑制，從而發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。

（一）食管癌

臨床為了研究食管癌患者采用阿帕替尼治療的毒性反應(yīng)和療效，一項(xiàng)選擇62例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的試驗(yàn)中，患者均經(jīng)二線及以上治療失敗，之后采用阿帕替尼口服，500 mg/qd，給藥期間因發(fā)生不良反應(yīng)3/4級(jí)，則將用量降低為了250 mg/qd，結(jié)果顯示患者疾病控制率74.2%，客觀緩解率24.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存115 d，中位總生存期209 d，3/4級(jí)不良反應(yīng)率59.7%，但與無(wú)不良反應(yīng)者相比，3/4級(jí)不良反應(yīng)者的中位無(wú)進(jìn)展生存期有所延長(zhǎng)（63 d vs. 136 d，P = 0.044）。這表明此類(lèi)患者二線及以上治療失敗之后采用阿帕替尼治療效果確切，且以蛋白尿、手足綜合征、高血壓為常見(jiàn)毒性反應(yīng)[2]。

（二）胃食管結(jié)合部腺癌或晚期胃癌

在臨床開(kāi)展的一系列胃食管結(jié)合部腺癌及胃癌采用阿帕替尼治療中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，人體最大耐受阿帕替尼的劑量為850 mg/d，但推薦用量為750 mg/d，其目的在于盡可能減少副反應(yīng)。有研究選擇二線化療失敗患者144例，隨機(jī)分三組， 其中安慰劑治療A組，阿帕替尼治療B 組（850 mg/qd）和C組（425 mg/bid），結(jié)果顯示，三組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為1.4、3.67、3.2個(gè)月，中位總生存期為2.5、4.83、4.27個(gè)月，其中B、C組與A組相比均存在顯著差異，這表明胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌中，單獨(dú)使用阿帕替尼可達(dá)到良好效果[3]。

（三）結(jié)直腸癌

有研究選擇78例晚期結(jié)直腸癌患者，其術(shù)前、術(shù)后常規(guī)放化療均出現(xiàn)進(jìn)展，經(jīng)隨機(jī)分組后，其中對(duì)照組40例采取中藥治療，另治療組38例采取阿帕替尼口服，結(jié)果顯示二者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為1.47、2.25個(gè)月，中位總生存期4.22、5.28個(gè)月，客觀緩解率分別為2.5%、15.8%，二者各項(xiàng)數(shù)據(jù)對(duì)比差異顯著。說(shuō)明進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者采用阿帕替尼治療可延緩腫瘤進(jìn)展，可將生存時(shí)間有效延長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可耐受。另有一項(xiàng)回顧性研究難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌36例中，患者服用阿帕替尼后中位總生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為10.1、4.8個(gè)月，患者疾病控制率和客觀緩解率分別為77.8%、11.1%，說(shuō)明在此類(lèi)患者治療中，阿帕替尼可發(fā)揮良好效果，且不良反應(yīng)可耐受，患者受益較好[4]。

（四）肝癌

既往在胃癌及結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中，采用阿帕替尼治療取得了良好成果。而為了研究其在肝癌中的療效，有研究報(bào)道選擇晚期原發(fā)性肝癌患者60例，并隨機(jī)分組，以阿帕替尼初始劑量850 mg/q治療研究組，采用安慰劑治療對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后，對(duì)照組和研究組的客觀緩解率分別為16.7%、36.7%，差異顯著;而隨訪1年后，二者生存期分別為（2.64±0.76）vs. （7.65±1.52。差異顯著;但兩組不良反應(yīng)率方面無(wú)顯著差異。這表明在原發(fā)性肝癌患者治療中阿帕替尼的效果較好，且不良反應(yīng)較少[5]。

（五）其他惡性腫瘤

在臨床上，對(duì)于一些預(yù)后極差、發(fā)病率偏低的腫瘤類(lèi)型，為了提升患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間，亟待有效治療方法加以解決。對(duì)于胃腸道間質(zhì)瘤患者，有研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤組織中VEGF的表達(dá)率為66.13%，這為臨床治療胃腸道間質(zhì)瘤采用阿帕替尼這一小分子靶向藥物提供了理論依據(jù)。在一項(xiàng)晚期惡性腫瘤I期研究中，? ? ? ? ? ? 37例患者的部分緩解率為18.9%（7/37），而緩解的患者中，有1例即為胃腸道間質(zhì)瘤，該例患者經(jīng)口服阿帕替尼后，其部分緩解率持續(xù)24個(gè)月左右，且期間未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這表明扎起治療胃腸道間質(zhì)瘤患者時(shí)，采用阿帕替尼可發(fā)揮一定效果[6]。

五、討論

綜上所述，大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，作為一種小分子靶向藥物，阿帕替尼以VEGF-VEGFR2通路為作用靶點(diǎn)。在多種消化系統(tǒng)腫瘤，阿帕替尼無(wú)論是單獨(dú)或聯(lián)合用藥，均具有良好的應(yīng)用效果，特別是對(duì)于胃食管結(jié)合部腺癌或晚期胃癌患者而言，其可促使其生存獲益，且獲得了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。但對(duì)晚期惡性腫瘤患者而言，阿帕替尼在延長(zhǎng)其生存時(shí)間上缺乏優(yōu)質(zhì)佐證研究，因此還需進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]朱平勝，時(shí)依，項(xiàng)武軍，辛振，葛思堂，張宗兵，左蘆根，宋國(guó)磊，姜從橋.阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2019，35（02）：115-118.

[2]竇佳，邢舴，蘇烏云.阿帕替尼臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2018，18（72）：97-99+101.

[3]馮久桓，秦叔逵，王琳.甲磺酸阿帕替尼的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志， 2017，22（04）：345-356.

[4]彭秋霞，范娟，韓云煒.阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī)， 2017，19（02）：176-179.

[5]石瑤瑤.阿帕替尼治療惡性腫瘤不良反應(yīng)的單中心觀察性研究[D].山東大學(xué)， 2017.

[6]陳佳印.晚期消化系統(tǒng)腫瘤治療又添新方案 我國(guó)自主研發(fā)全球首個(gè)胃癌靶向藥物口服制劑——阿帕替尼獲國(guó)際認(rèn)可[J].首都食品與醫(yī)藥， 2016，23（05）：42.