腦出血后超敏C反應(yīng)蛋白、斑點征、血腫擴大、預(yù)后之間的關(guān)系

劉國堃 袁偉 梁紹棟 李金庫 劉魁力 趙有志 李洪哲

摘要：目的 探討腦出血后超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、斑點征、血腫擴大及臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。方法? 收集2017年至2020年，前瞻性招募了452名腦出血患者。選擇92例24小時內(nèi)血腫擴大的患者進行本研究。ICH（自發(fā)性腦出血）是通過CT（NCCT）掃描確診的。多層螺旋CT血管造影（MDCTA）可用于識別斑點征象。根據(jù)hs-CRP水平將患者分為兩組（hs-CRP<3 mg/L，hs-CRP≥3 mg/L）。結(jié)果 本研究隊列中斑點征和HE的發(fā)生率分別為31.5%和29.3%。Logistic回歸分析表明，hs-CRP3 mg/L水平對斑點征（p=0.68）或HE（p=0.07）均不是顯著的指標(biāo)。然而，超敏C反應(yīng)蛋白水平≥為3 mg/L（OR：16.64，95%CI：2.11-131.45，p=0.008）是急性腦出血后1年預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子。結(jié)論 我們的分析表明，hs-CRP水平≥為3 mg/L是急性腦出血后1年預(yù)后不良的重要指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：腦出血;血腫擴大;C反應(yīng)蛋白;斑點征

自發(fā)性腦出血（ICH）導(dǎo)致的死亡率占所有卒中死亡率的一半以上[1]。大約三分之一的腦出血患者可能會經(jīng)歷血腫擴大（HE），從而導(dǎo)致更高的死亡率和不良的臨床預(yù)后。因此，研究預(yù)防和處理急性腦出血患者HE的方法是至關(guān)重要的。斑點征是HE的一種公認(rèn)和有效的成像標(biāo)記物。然而，識別斑點征需要應(yīng)用斷層血管造影（CTA），費用高，操作復(fù)雜。作為炎癥指標(biāo)的高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平在中風(fēng)后往往更高。研究表明，高敏C反應(yīng)蛋白水平也與腦出血后的血腫量和臨床預(yù)后有關(guān)[2]。本研究的目的是在一組急性腦出血患者中調(diào)查hsCRP水平、斑點征、HE和不良臨床結(jié)果之間的關(guān)系。

1.資料與方法

1.1臨床資料

我們招募了2017年12月至2020年10月452名患者，年齡18歲以上，經(jīng)CT診斷為急性癥狀性腦出血。選擇了92名患者進行本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者在發(fā)病后24小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀，有與首次CT影像比較，48小時內(nèi)進行隨訪CT和CT血管造影（CTA），入院時收集hs-CRP數(shù)據(jù)。如果患者有繼發(fā)性腦出血（動脈瘤、血管畸形、出血性梗死、腫瘤或凝血功能受損引起的出血）、急性或慢感染史，或在隨訪NCCT和MDCTA之前接受手術(shù)，則排除這些患者。

入院時收集患者的各項特征，包括年齡、性別、煙酒嗜好、高血壓/糖尿病/中風(fēng)病史、服用藥物史（如抗高血壓/抗血小板藥物）、收縮壓（SBP）和常規(guī)實驗室數(shù)據(jù)。入院時，我們還測定了格拉斯哥昏迷評分（GCS）和美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)評分（NIHSS）。出院時收集抗血小板藥物、抗高血壓藥物、院內(nèi)感染（肺/尿路）、手術(shù)必要性和康復(fù)信息。

1.2患者隨訪和臨床結(jié)果

在出現(xiàn)ICH一年后，我們對所有患者進行了電話訪談，以獲得一系列與功能結(jié)果相關(guān)的隨訪數(shù)據(jù)，包括改良的Rankin評分（MRS）和卒中的非致復(fù)發(fā)。每月進行一次電話隨訪，直到隨訪三次未隨訪到;這些未隨訪到的患者被歸類為失去隨訪。所有電話均有同一人員隨訪。不良的臨床結(jié)果被定義為隨訪1年后MRS評分>2分。

1.3影像學(xué)特征

對每個出現(xiàn)癥狀的24小時內(nèi)的患者進行初始NCCT。入院后48小時內(nèi)進行隨訪NCCT掃描。還進行了多層螺旋CT血管成像（MDCTA）掃描，以識別斑點征。所有圖像均由一名神經(jīng)放射科醫(yī)生和一名無法獲得臨床數(shù)據(jù)的神經(jīng)科醫(yī)生在PACS工作站上以雙盲方式查看。記錄了從癥狀出現(xiàn)到最初NCCT的時間，血腫的位置（幕上深部與其他位置，如幕上和幕下位置），以及腦室出血（IVH）的存在。ICH體積是通過使用專用軟件在西門子多探測器行掃描儀上手動繪制血腫輪廓來確定的。當(dāng)血腫體積增加>33%或>12.5ml時即可確診。

1.4高敏C反應(yīng)蛋白

測定患者血清中hs-CRP水平。超敏C反應(yīng)蛋白水平根據(jù)實驗室臨界值分為兩組：超敏C反應(yīng)蛋白<3 mg/L和超敏C反應(yīng)蛋白≥3 mg/L。

1.5統(tǒng)計分析

使用SPSS 26.0（SPSS Inc.，進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量被描述為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或中位數(shù)（帶有四分位數(shù)范圍，IQR）。p值為0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基線數(shù)據(jù)研究特點

從出現(xiàn)癥狀到最初的NCCT檢查的平均持續(xù)時間為4.1h。血腫體積中位數(shù)分別為22.4ml（10.0，48.4ml）和25.9ml（11.0，57.0ml）。血腫主要位于幕上深部（54例，占58.7%），其次是幕上淺部（35例，占38.0%）和幕下（2例，占隊列的2.2%）。斑點征29例（31.5%），HE 27例（29.3%）。33名患者（占隊列的35.9%）在腦出血后1年臨床結(jié)果較差。入院時hs-CRP水平較高的患者更有可能是男性，在基線和隨訪時有更大的血腫量;這些患者也更容易受到感染和手術(shù)干預(yù)。這些患者也更有可能在腦出血后1年患上肝性腦病和預(yù)后不良。5例患者在腦出血后1年內(nèi)死亡，5例患者的hs-CRP值均為≥3 mg/L。

2.2高敏c反應(yīng)蛋白與斑點征的相關(guān)性、血腫擴大

多個變量，包括性別、性別、基線血腫體積、血腫位置、從發(fā)病到首次NCCT的時間、GCS評分、基線時的NIHSS評分、斑點體征、HE、SBP和hs-CRP水平，被用于對腦出血后1年的臨床結(jié)果進行Logistic回歸分析。包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP≥ 3 mg/L）、年齡、基礎(chǔ)血腫量、NIHSS評分和HE。

? 超敏C反應(yīng)蛋白水平為≥3 mg/L（OR：37.16，95%CI：2.78～496.46，P=0.006）、年齡（OR：1.2 5，95%CI：1.0 8～1.45，P=0.003）、基礎(chǔ)血腫量（OR：1.0 7，95%CI：1.0 1～1.13，P=0.0 3）、HE（OR：18.12，95%CI：1.4 1～233.32，P=0.0 3）。P=0.03）被確定為急性腦出血后1年預(yù)后不良的顯著獨立預(yù)測因子

3? 討論

在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白水平≥為3 mg/L是腦出血后1年預(yù)后不良的重要指標(biāo)，但不是斑點征或HE的獨立危險因素。在本研究中，Logistic回歸分析也表明，基線血腫量是腦出血后1年預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素。我們還發(fā)現(xiàn)，hs-CRP≥3 mg/L患者的基線血腫量是hs-CPR<3 mg/L患者的2倍以上;隨訪時血腫量也有同樣的趨勢。因此，我們認(rèn)為hs-CRP是判斷血腫量的良好指標(biāo)。我們還發(fā)現(xiàn)，即使在控制了腦出血量和HE后，hs-CRP水平仍然是臨床預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，因此hs-CRP也可能是ICH進一步繼發(fā)損傷的有用標(biāo)志物。

有研究報道，hs-CRP水平升高與幾種心血管疾病的預(yù)后不良有關(guān)，包括缺血性中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下腔出血和急性冠狀動脈疾病[3]。我們目前的研究表明，在腦出血患者中，hs-CRP水平升高與預(yù)后不良相關(guān)。HS-CRP是腦出血（ICH）后炎癥和臨床預(yù)后不良的實驗室標(biāo)志物。然而，hs-CRP是否與斑點體征或HE有關(guān)，在以往的研究中還沒有得到證實。HS-CRP可直接破壞血腦屏障;這些過程共同可能導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，從而導(dǎo)致臨床預(yù)后不良和HE。先前的研究表明，hs-CRP峰值主要出現(xiàn)在急性腦出血后48小時內(nèi)，24小時的hs-CRP水平比入院時更能準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后不良。先前的研究表明斑點征是HE和不良臨床結(jié)局的獨立危險因素，敏感性為62%，特異性為88%。以前的研究也報告了斑點體征的發(fā)生率在19%到46%之間，盡管癥狀出現(xiàn)和最初成像之間的時間間隔不同。在本研究中，我們在31.5%的患者隊列中檢測到斑點征;這一發(fā)生率與先前報道的相似。斑點征被認(rèn)為代表早期血管破裂和活動性出血的部位，但代表隨后階段的生理性止血、相關(guān)的微動脈瘤或瘤樣病變的部位。許多危險因素與斑點體征有關(guān)，包括初始血腫體積較大、發(fā)病較早、入院時GCS評分較低、平均動脈壓>12 0 mmHg以及存在腦室出血（IVH）[4]。我們發(fā)現(xiàn)HE是ICH后1年預(yù)后不良的危險因素;斑點征不是臨床預(yù)后不良的危險因素。總體而言，我們的數(shù)據(jù)表明，腦出血早期hs-CRP水平升高可能與不良預(yù)后相關(guān)。這項研究有幾個需要考慮的局限性。首先，我們的數(shù)據(jù)是從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中獲得的，而不是從連續(xù)的患者中前瞻性收集的。其次，在我們的研究中，幾乎三分之一的患者在癥狀出現(xiàn)48小時后接受了神經(jīng)外科手術(shù)。此外，腦出血清除中溶栓微創(chuàng)手術(shù)試驗表明，與非手術(shù)治療相比，微創(chuàng)手術(shù)清除腦出血并不能改善腦出血后1年的臨床結(jié)果?，F(xiàn)在需要進一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)。再次，我們招募了在出現(xiàn)癥狀的24小時內(nèi)出現(xiàn)癥狀的患者;MDCTA通常在48小時內(nèi)進行，并在之前的研究中報告;這種做法也可能導(dǎo)致對HE的低估。

Gerner Stefan T，Auerbeck Katrin，Sprügel Maximilian I et al. Peak Troponin I Levels Are Associated with Functional Outcome in Intracerebral Hemorrhage.[J] .Cerebrovasc Dis， 2018， 46： 72-81.

Li Qi，Zhang Gang，Xiong Xin et al. Black Hole Sign： Novel Imaging Marker That Predicts Hematoma Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage.[J] .Stroke， 2016， 47： 1777-81.

VanGilder Reyna L，Davidov Danielle M，Stinehart Kyle R et al. C-reactive protein and long-term ischemic stroke prognosis.[J] .J Clin Neurosci， 2014， 21： 547-53.

Wang Binli，Yan Shenqiang，Xu Mengjun et al. Timing of Occurrence Is the Most Important Characteristic of Spot Sign.[J] .Stroke， 2016， 47： 1233-1238.

作者介紹：劉國堃（1992-），男，牡丹江醫(yī)學(xué)院2018級研究生

通訊作者：李洪哲，主任醫(yī)師，教授，主要從事腦血管疾病的研究

[1] 基金項目：黑龍江省衛(wèi)生計生委科研課題（2017335）