血清AFP陽(yáng)性晚期胃癌患者的臨床分析

朱敬華 孫巖 陳穎波

·臨床研究與應(yīng)用·

血清AFP陽(yáng)性晚期胃癌患者的臨床分析

朱敬華 孫巖 陳穎波

目的：探討血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）陽(yáng)性且無(wú)法行手術(shù)治療的晚期胃癌患者的臨床病理特征、化療療效和臨床預(yù)后。方法：回顧性分析江蘇省腫瘤醫(yī)院2012年12月至2014年12月收治的無(wú)法行手術(shù)治療的136例晚期胃癌患者，分析血清AFP與晚期胃癌患者的臨床病理特征與化療、生存及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果：本組患者中血清AFP陽(yáng)性胃癌（AFP-producing gastric cancer，AFPGC）患者為18.4%（25/136）。血清AFP陽(yáng)性患者與陰性者相比，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)以外的臟器轉(zhuǎn)移（80.0%vs.55.9%，P= 0.026），尤其易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（56.0%vs.19.8%，P＜0.001）。血清AFP陽(yáng)性組化療有效率高（40.0%vs.33.3%），而血清AFP陰性組疾病控制率更高（79.3%vs.68.0%），兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清AFP陰性組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）更長(zhǎng)（6.6個(gè)月vs.5.0個(gè)月），1年生存率更高（72.5%vs.57.9%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清AFP陰性組患者中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）更長(zhǎng)（18.0個(gè)月vs.12.6個(gè)月，P=0.022）。經(jīng)Cox多因素危險(xiǎn)度分析，AFP表達(dá)并非胃癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.061）。血清AFP陽(yáng)性組患者OS≥12個(gè)月，3藥聯(lián)合化療為紫杉類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)治療比率明顯較OS＜12個(gè)月的患者高（P=0.020）。結(jié)論：晚期胃癌患者較早期患者血清AFP陽(yáng)性率更高，血清AFP陽(yáng)性者易出現(xiàn)淋巴結(jié)外的其它臟器轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移，生存期短，3藥聯(lián)合化療方案能延長(zhǎng)生存期。

胃癌 甲胎蛋白 臨床病理 化學(xué)治療 預(yù)后

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，胃癌相關(guān)死亡占癌癥相關(guān)死亡的第2位［1］。血清甲胎蛋白（alpha-feto?protein，AFP）由胎兒肝臟和卵黃囊產(chǎn)生，因此AFP常被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌和生殖細(xì)胞腫瘤的特異性標(biāo)志物。Bourreille等［2］首次報(bào)道1例伴肝轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清AFP升高，從而產(chǎn)生AFP陽(yáng)性胃癌的概念。血清AFP陽(yáng)性胃癌（AFP-producing gastric cancer，AFPGC）的診斷是以血清AFP升高并結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果為依據(jù)，但目前AFP免疫組織化學(xué)檢查并非胃癌常規(guī)檢查項(xiàng)目，Liu等［3］報(bào)道AFP的血清學(xué)與免疫組織化學(xué)檢測(cè)符合率高，臨床上將血清AFP升高且排除原發(fā)性肝癌、胚胎性腫瘤、活動(dòng)性肝炎等AFP升高疾病的胃癌患者也稱(chēng)為AFPGC［4］。有研究報(bào)道AFPGC與腫瘤的高分級(jí)，易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，及預(yù)后差有關(guān)［5-6］。因此，將產(chǎn)甲胎蛋白胃癌與普通胃癌區(qū)別開(kāi)來(lái)，對(duì)臨床診療有較大幫助［7］。既往研究報(bào)道胃癌患者中血清AFP表達(dá)情況常針對(duì)手術(shù)前患者［5-6，8］，本研究主要分析在無(wú)法手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者中血清AFP表達(dá)情況，并對(duì)其臨床病理特征進(jìn)行分析。AFPGC與化療療效的相關(guān)性報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道［9-12］，本研究回顧性分析136例無(wú)法手術(shù)的進(jìn)展期胃癌患者，并對(duì)AFPGC與化療相關(guān)性及預(yù)后等進(jìn)行分析，為臨床進(jìn)展期AFPGC患者治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2012年12月至2014年12月江蘇省腫瘤醫(yī)院初治的無(wú)法行手術(shù)治療的晚期胃癌患者或既往胃癌手術(shù)治療后首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者。病理確診為腺癌。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定化療前血清AFP（正常值范圍0～7.0 ng/mL）。同時(shí)排除具有原發(fā)性肝癌、胚胎性腫瘤、活動(dòng)性肝炎等AFP升高疾病。符合條件者共136例，其中血清AFP升高者25例為AFP陽(yáng)性組，即初治化療前血清AFP表達(dá)＞7.0 ng/mL。所有患者行2個(gè)周期以上化療，并可評(píng)價(jià)化療療效。其中男性17例，女性8例，中位年齡59（28～74）歲；血清AFP正常范圍者111例為AFP陰性組，其中男性75例，女性36例，中位年齡58（28～82）歲。本研究經(jīng)過(guò)被研究對(duì)象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

將兩組胃癌患者的年齡、性別、一般狀況、腫瘤發(fā)生部位、分化程度、臨床分期、肝臟轉(zhuǎn)移、化療藥物組成等因素進(jìn)行對(duì)比分析。2個(gè)周期化療后評(píng)價(jià)療效，有效及穩(wěn)定者1個(gè)月后再次確認(rèn)療效。并對(duì)兩組化療療效、生存情況及預(yù)后因素進(jìn)行分析。一線化療藥物包括：紫杉類(lèi)、口服或靜脈氟尿嘧啶類(lèi)、鉑類(lèi)，既往部分接受過(guò)輔助化療患者使用伊立替康聯(lián)合治療。化療方案通常為2藥或3藥聯(lián)合化療。2藥聯(lián)合化療為紫杉類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)或鉑類(lèi)，氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)或伊立替康。3藥聯(lián)合化療為紫杉類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)。通過(guò)對(duì)患者復(fù)診和電話方式（未回院復(fù)診者）進(jìn)行隨訪。

1.3診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）2010版進(jìn)行TNM分期。按照RECIST 1.1版本進(jìn)行療效判定。分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？陀^緩解率（overall response rate，ORR）為CR+PR所占的比例。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD所占比例。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)組間計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。PFS及總生存時(shí)間（overall survival，OS）自化療首日開(kāi)始計(jì)算，PFS截止至腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡或末次隨訪時(shí)間，OS截止至死亡或末次隨訪時(shí)間。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗(yàn)，多因素危險(xiǎn)度分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1血清AFP與胃癌患者臨床病理因素的關(guān)系

符合條件者中血清AFP陽(yáng)性患者占所有患者的18.4%（25/136）。血清AFP與胃癌患者臨床病理因素的關(guān)系（表1）。血清AFP陽(yáng)性組與陰性組在性別、年齡、一般狀況、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、臨床分期及化療藥物組成方面均無(wú)明顯差異。血清AFP陽(yáng)性組與陰性組相比轉(zhuǎn)移的部位有差異，AFP陽(yáng)性組更易出現(xiàn)淋巴結(jié)以外其他臟器轉(zhuǎn)移（80.0%vs.55.9%，P=0.026），尤其易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移（56.0%vs.19.8%，P＜0.001）。對(duì)43例在本院取得病理的患者進(jìn)行回顧性分析（7例為AFPGC），發(fā)現(xiàn)2例（4.7%）肝樣腺癌患者。

2.2血清AFP與胃癌患者化療有效率的關(guān)系

兩組均無(wú)CR病例。血清AFP陽(yáng)性組患者PR 10例，SD為7例，PD為8例，化療緩解率40.0%，DCR為68.0%。血清AFP陰性組患者PR為37例，SD為51例，PD為23例，化療緩解率33.3%，DCR為79.3%。血清AFP陽(yáng)性組患者緩解率更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.401，P= 0.527）；血清AFP陰性組患者疾病控制率更高，兩組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.358，P=0.225）。

2.3血清AFP與胃癌患者生存的關(guān)系

血清AFP陽(yáng)性組患者1年生存率為57.9%，AFP陰性組為72.5%。AFP陰性組患者1年生存率更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.681，P=0.206）。血清AFP陽(yáng)性組中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為5個(gè)月，陰性組6.6個(gè)月，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.090，P=0.296，圖1）。血清AFP陽(yáng)性組中位OS為12.6個(gè)月，AFP陰性組為18.0個(gè)月。血清AFP陰性組患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.237，P=0.022，圖2）。

2.4血清AFP與胃癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系

血清AFP陽(yáng)性組共14例（56.0%）發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，均為肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；血清AFP陰性組共22例（19.8%）發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中5例為單個(gè)轉(zhuǎn)移灶。血清AFP陽(yáng)性組和陰性組肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率呈顯著差異（P＜0.001）。AFP陽(yáng)性者AFP表達(dá)量高低不等，本研究中最高達(dá)32 410 ng/mL。AFP正常高限10倍為界，高于70 ng/mL者，77.8%（7/9）患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而低于70 ng/mL者，43.8%（7/16）患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移（Fisher精確檢驗(yàn)P=0.208）。血清AFP表達(dá)高與表達(dá)低兩組中位OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.601，P=0.438）。有肝轉(zhuǎn)移的患者，血清AFP陽(yáng)性組中位OS為15.0個(gè)月，AFP陰性組為16.0個(gè)月（χ2=0.077，P=0.781）。

表1 血清AFP與胃癌患者臨床病理因素的關(guān)系Table 1Relationship between serum AFP and clinicopathological characteristics of advanced gastric cancer

圖1 血清AFP表達(dá)不同的晚期胃癌患者PFS的比較Figure 1Comparison of PFS between serum AFP-positive and AFP-negative groups of advanced gastric cancer patients

圖2 血清AFP表達(dá)不同的晚期胃癌患者OS的比較Figure 2Comparison of OS between serum AFP-positive and AFP-negative groups of advanced gastric cancer patients

2.5 血清AFP與預(yù)后的關(guān)系

將單因素分析結(jié)果有差異者再行Cox模型多因素危險(xiǎn)度分析，AFP表達(dá)（HR=1.875，95%CI：0.972～3.619，P=0.061）、有無(wú)肝轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位均非胃癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。調(diào)整混雜因素后，AFP陽(yáng)性和陰性者相比，AFP陰性者中位OS優(yōu)于AFP陽(yáng)性者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

表2 晚期胃癌患者預(yù)后的多因素分析Table 2Multivariate analyses of prognosis in 136 patients with advanced gastric cancer

圖3 血清AFP表達(dá)不同的晚期胃癌患者OS的比較（調(diào)整混雜因素后）Figure 3Comparison of OS between serum AFP-positive and AFP-negative groups of advanced gastric cancer patients(after controlling other factors)

2.6血清AFP陽(yáng)性組治療藥物分析

對(duì)血清AFP陽(yáng)性組患者進(jìn)一步分析，其中OS≥12個(gè)月的患者，3藥治療比率為72.7%，而OS＜12個(gè)月患者，3藥治療比率為12.5%（Fisher精確檢驗(yàn)P= 0.020），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在AFP陰性組中，OS≥12個(gè)月的患者，3藥治療比率為65.2%，OS＜12個(gè)月患者，3藥治療為44.0%（χ2=3.362，P= 0.067），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

一部分胃癌患者可表達(dá)AFP，有研究報(bào)道該類(lèi)型患者占胃癌總數(shù)的1.3%～15%［13］。本研究中無(wú)法行手術(shù)的晚期胃癌患者，陽(yáng)性率為18.4%。提示腫瘤晚期患者更易出現(xiàn)AFP表達(dá)。胃癌患者AFP的產(chǎn)生來(lái)源，可能是由肝轉(zhuǎn)移灶周?chē)渭?xì)胞在增殖再生過(guò)程中產(chǎn)生的。但本研究發(fā)現(xiàn)，在44.0%無(wú)肝轉(zhuǎn)移的患者，血清AFP也呈陽(yáng)性表達(dá)。甚至有2例患者血清AFP≥500 ng/mL，但肝臟仍無(wú)明顯轉(zhuǎn)移。同時(shí)有肝轉(zhuǎn)移的患者中，19.8%呈血清AFP陰性。提示AFP表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移情況并不一致，AFP并非完全由肝細(xì)胞產(chǎn)生。有研究認(rèn)為胃和肝組織均是由胚胎期的原始前腸演化而來(lái)，在起源上有密切聯(lián)系，在一部分胃癌的發(fā)生過(guò)程中細(xì)胞分化發(fā)生差錯(cuò)，導(dǎo)致部分出現(xiàn)肝樣分化，其產(chǎn)生AFP的潛能得到表達(dá)，最終導(dǎo)致AFP產(chǎn)生［14］。這部分同時(shí)具有腺癌和肝樣分化的胃癌被稱(chēng)為胃肝樣腺癌。有研究報(bào)道，胃肝樣腺癌的發(fā)生率為0.3%～9.4%［15-16］。在產(chǎn)甲胎蛋白胃癌中，僅20%可以觀察到肝樣分化［17］。本組患者中，與AFP陰性組相比，AFP陽(yáng)性組更易出現(xiàn)淋巴結(jié)以外的其他臟器轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移。且AFP陽(yáng)性組患者肝轉(zhuǎn)移的程度較AFP陰性組嚴(yán)重，全部為多發(fā)轉(zhuǎn)移。Kamei等［18］研究發(fā)現(xiàn)AFPGC患者VEGF-C表達(dá)率較高，其微血管的密度亦高于普通胃癌患者。AFP可能通過(guò)促進(jìn)VEGF-C的高表達(dá)導(dǎo)致AFPGC高侵襲性及轉(zhuǎn)移。本研究進(jìn)一步比較血清AFP表達(dá)水平高（≥70 ng/mL）與表達(dá)水平低者（＜70 ng/mL），兩組的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、中位OS，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kono等［19］研究在血清AFP陽(yáng)性患者中，AFP的高低程度與該病的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性。AFPGC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)往往出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移，化療在AFPGC治療中占重要地位。AFPGC患者與普通胃癌患者對(duì)化療藥物敏感性可能不同，目前對(duì)于AFPGC尚無(wú)針對(duì)性的化療方案。Kochi等［20］提出氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、依托泊苷及順鉑的3藥聯(lián)合方案可能是比較有效的方案。近年來(lái)出現(xiàn)胃癌的有效化療藥物包括口服氟尿嘧啶類(lèi)替吉奧、希羅達(dá)，紫杉類(lèi)包括紫杉醇、多西紫杉醇，鉑類(lèi)包括奧沙利鉑，以及喜樹(shù)堿類(lèi)伊立替康等［21］。有研究報(bào)道替吉奧聯(lián)合順鉑為治療AFP陽(yáng)性胃癌的有效方案［4］。本研究重點(diǎn)探討AFPGC患者的化療。兩組化療療效方面，血清AFP陽(yáng)性組比陰性組化療有效率高，而疾病控制率低。提示血清AFP陽(yáng)性者腫瘤惡性度更高，化療相對(duì)敏感。對(duì)血清AFP陽(yáng)性組患者化療情況進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，OS≥12個(gè)月的患者，紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)3藥聯(lián)合治療比率明顯較OS＜12個(gè)月的患者高且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在AFP陰性組患者中，未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。提示在對(duì)于血清AFP陽(yáng)性患者中這3藥聯(lián)合化療方案較前4藥兩兩組合的2藥方案更能延長(zhǎng)OS。本研究中，血清AFP表達(dá)并非進(jìn)展期胃癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前部分研究認(rèn)為血清AFP高表達(dá)為獨(dú)立預(yù)后因素［8］。但也有研究認(rèn)為術(shù)前血清AFP水平并不是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素［22］。

綜上所述，本研究對(duì)無(wú)法行手術(shù)的晚期胃癌患者血清AFP表達(dá)情況的回顧性研究分析表明，晚期胃癌患者中AFP陽(yáng)性率高；血清AFP陽(yáng)性者相對(duì)陰性者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)外其它臟器轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移；血清AFP陽(yáng)性者OS更短，但AFP表達(dá)并非進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于血清AFP陽(yáng)性患者紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)的3藥聯(lián)合化療方案較2藥聯(lián)合方案更能延長(zhǎng)生存，因此推薦使用3藥聯(lián)合化療方案。血清AFP是否為進(jìn)展期AFPGC獨(dú)立預(yù)后因素，何種為最佳的治療進(jìn)展期AFPGC的化療方案有待擴(kuò)大病例進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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（2016-06-23收稿）

（2016-09-28修回）

（編輯：孫喜佳 校對(duì)：周曉穎）

Clinical analysis of serum alpha-fetoprotein-producing advanced gastric cancer

Jinghua ZHU,Yan SUN,Yingbo CHEN
Correspondence to:Jinghua ZHU;E-mail:zhujinghua1995@163.com

Department of Medical Oncology,Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210009,China

Objective:To investigate the clinicopathological characteristics,chemotherapeutic effect,and prognosis of serum alpha-fetoprotein(AFP)-producing advanced gastric cancer.Methods:A total of 136 cases of inoperable advanced gastric cancer in our hospital from December 2012 to December 2014 were included.The relationship between serum AFP with clinicopathological characteristics,chemotherapeutic effect,survival,and prognosis were retrospectively analyzed.Results:Among the 136 cases of inoperable advanced gastric cancer,25 cases(18.4%)were of AFP-producing gastric cancer(AFPGC).Compared with the AFP-negative group,AFPGC patients were prone to have disease metastasis to other organs,particularly the liver(56.0%vs.19.8%,P＜0.001),aside from lymph node metastasis(80.0%vs.55.9%,P=0.026).The AFPGC patients had a higher remission rate compared with the AFP-negative group (40.0%vs.33.3%),whereas the AFP-negative group had a higher disease control rate compared with the AFPGC group(79.3%vs. 68.0%).Both had no statistical significance.In the AFP-negative group,median progression-free survival was longer than that of the AFPGC patients(6.6 months vs.5.0 months).Meanwhile,one-year survival rate of AFPGC patients was higher than that of AFP-positive group(72.5%vs.57.9%).Both had no statistical significance.Median overall survival was longer in the AFP-negative group than in the AFPGC group(18.0 months vs.12.6 months,P=0.022).According to COX model multivariate risk analysis,AFP expression was not an independent risk factor of advanced gastric cancer patients(P=0.061).In the AFPGC group,patients who underwent chemotherapy with three drugs survived at least 12 months or more,whereas those who did not undergo three drug chemotherapy survived less than 12 months(P=0.020).Conclusion:Positive serum AFP level was higher in patients with advanced gastric cancer than in those with earlystage gastric cancer.In the AFPGC group,aside from metastasis to the lymph nodes,the disease also metastasized to other organs,particularly the liver.The AFPGC group also had shorter survival time.Nevertheless,chemotherapy with three drugs prolonged their survival time.

gastric cancer,alpha-fetoproteins,clinicapathological,chemotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.745

江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（南京市210009）

朱敬華zhujinghua1995@163.com

朱敬華專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槲改c道腫瘤的診治與研究。

E-mail：zhujinghua1995@163.com