嬰兒沙眼衣原體肺炎的臨床特征和預(yù)后分析研究進(jìn)展

高 峰 綜述，羅 健 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸中心/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

沙眼衣原體(CT)多存在于女性生殖道中，孕期生殖道有CT感染的母親在生產(chǎn)時(shí)可經(jīng)母嬰傳播，引起嬰兒包涵體結(jié)膜炎、衣原體肺炎，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫、呼吸衰竭和遠(yuǎn)期并發(fā)癥如哮喘等。近年來(lái)，CT肺炎發(fā)病率有增高趨勢(shì)，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等技術(shù)的飛躍發(fā)展及對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，CT肺炎日益受到兒科醫(yī)生的重視。本文將嬰兒CT肺炎的臨床特征及預(yù)后研究進(jìn)展綜述如下，以便進(jìn)一步提高兒科醫(yī)生對(duì)CT肺炎臨床特征的認(rèn)識(shí)和對(duì)預(yù)后的重視，為CT的預(yù)防、臨床規(guī)范管理、減少并發(fā)癥和提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量提供一定的幫助。

1 病原學(xué)特點(diǎn)

CT的大小介于細(xì)菌與病毒之間，有和革蘭陰性菌相似的細(xì)胞壁成分，有核糖體，但缺乏三磷酸腺苷(ATP)酶，不能合成ATP，只能利用宿主的能量來(lái)合成代謝，是一類(lèi)專(zhuān)性細(xì)胞內(nèi)寄生的微生物。CT Omp1基因編碼的主要外膜蛋白(MOMP)的氨基酸序列差異，是其血清型分類(lèi)的主要決定因素。目前，CT共分為19個(gè)血清型[1]。國(guó)內(nèi)報(bào)道6月齡以下因肺炎住院患兒檢測(cè)CT感染情況并進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)基因型E是最常見(jiàn)的，其次是基因型 F、J、D、K、G 和 H[2]。CT經(jīng)二分裂繁殖，具有獨(dú)特的2階段生活方式，對(duì)應(yīng)2種不同的形態(tài)，包括基本體(EB)，即代謝不活躍的非復(fù)制性的胞外感染期；網(wǎng)狀體(RB)，即代謝活躍的復(fù)制性的胞內(nèi)寄生期。一個(gè)完整的感染周期需要48～72 h。紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素能抑制其生長(zhǎng)。能夠引起長(zhǎng)期的亞臨床感染能力通常是CT的主要特征。自然感染CT后，宿主的免疫反應(yīng)并不能提供永久的免疫力，對(duì)再次感染也僅有極微弱的保護(hù)作用，且維持時(shí)間短，常有反復(fù)或持續(xù)性CT感染。

2 流行病學(xué)

CT是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的性病病原體，婦女生殖道CT感染常見(jiàn)[3]。嬰兒CT感染主要通過(guò)陰道分娩時(shí)母嬰垂直傳播獲得，經(jīng)剖宮產(chǎn)出生的嬰兒很少感染，部分因胎膜早破上行感染。也有部分胎膜未破的剖宮產(chǎn)新生兒感染CT，這可能與從宮頸到羊膜腔的上升傳播或經(jīng)胎盤(pán)的感染途徑有關(guān)。如果不采取預(yù)防措施，有50%～70%的患有宮頸CT感染的婦女所生的嬰兒會(huì)感染衣原體；18%～50%的嬰兒會(huì)患結(jié)膜炎，15%～20%的患兒會(huì)患鼻咽定植和5%～20%的患兒會(huì)患肺炎[4]。重慶的一項(xiàng)研究表明，CT母嬰垂直傳播率為24%，陰道分娩產(chǎn)婦垂直傳播率為66.7%，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦垂直傳播率為8.3%[5]。國(guó)外研究報(bào)道，6月齡以內(nèi)下呼吸道感染住院嬰兒CT感染率高達(dá)30%，75%嬰兒無(wú)熱肺炎與CT感染相關(guān)[6]。

3 臨床特點(diǎn)

CT肺炎好發(fā)于年齡3～16周嬰兒?？上扔猩虾粑栏腥颈憩F(xiàn)，如鼻阻、流涕，隨后出現(xiàn)特征性的(間隔時(shí)間短、斷續(xù)性)咳嗽，常不發(fā)熱，體檢發(fā)現(xiàn)呼吸急促，可聞及濕啰音[7]。但只有1/3～1/2的患兒可同時(shí)患有結(jié)膜炎。重癥感染病例比普通病例更易發(fā)生氣促、喘息[2]，此外，重癥感染病例可有發(fā)紺、呼吸困難(呻吟、鼻翼扇動(dòng)、三凹征)、呼吸暫停、嗜睡、一般情況差、喂養(yǎng)不良甚至體重下降等臨床表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道年齡是發(fā)生重癥感染的危險(xiǎn)因素，<3個(gè)月更易發(fā)生重癥肺炎[8]。

3.1實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞不高或輕度增高，以淋巴細(xì)胞比例增高為主，C反應(yīng)蛋白及降鈣素原一般不高。多有嗜酸性粒細(xì)胞增高，有研究指出，70%～75%CT肺炎患兒嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300×106L-1。嗜酸性粒細(xì)胞升高的原因考慮是衣原體導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)引起[9]，是CT肺炎較特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3.2影像學(xué)表現(xiàn) CT肺炎患兒胸部X線主要表現(xiàn)為雙肺廣泛間質(zhì)和(或)肺泡浸潤(rùn)、常見(jiàn)雙肺過(guò)度充氣，偶見(jiàn)大葉實(shí)變[10]。部分患兒胸部X線出現(xiàn)明顯的結(jié)節(jié)狀或顆粒狀滲出影，易誤診為肺結(jié)核，行胸部CT檢查也難以鑒別，文獻(xiàn)報(bào)道誤診率達(dá)20.8%[10]，在臨床上需注意結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別。胸部CT多表現(xiàn)為充氣不均、節(jié)段性實(shí)變、“馬賽克”征、磨玻璃影、雙肺廣泛間實(shí)質(zhì)病變，胸腔積液罕見(jiàn)，部分有支氣管擴(kuò)張或肺不張。CT感染若發(fā)生肺不張后治療時(shí)間長(zhǎng)，容易造成持續(xù)的氣道損害，為今后的治療和預(yù)后留下隱患[11]。嬰兒CT肺炎較少有呼吸困難而大部分胸部X線或胸部CT表現(xiàn)均較重，因此臨床表現(xiàn)常與胸部影像學(xué)表現(xiàn)不符合，需要引起臨床重視。

3.3病原學(xué)診斷方面 目前，《2015年美國(guó)疾病控制中心性傳播疾病的診斷和治療指南(續(xù))-沙眼衣原體感染的診斷和治療指南》[12]、《歐洲沙眼衣原體感染管理指南(2015)》[13]和《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》[7]均推薦核酸擴(kuò)增技術(shù)用于CT感染的常規(guī)診斷。熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢測(cè)CT的敏感性及特異性均很高[14]。鼻咽是圍生期CT感染最常見(jiàn)的部位，約有70%受感染的新生兒鼻咽部分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性。目前，臨床上多采用鼻咽深部抽吸物行CT的PCR檢測(cè)，若出現(xiàn)大于檢測(cè)下限的拷貝數(shù)即可確診。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)順產(chǎn)感染的CT肺炎患兒呼吸道分泌物中的CT拷貝數(shù)要明顯高于通過(guò)剖宮產(chǎn)感染的患兒[15-16]。

國(guó)內(nèi)深圳寶安婦女兒童醫(yī)院研究人員報(bào)道大多數(shù)CT肺炎(84.2%)表現(xiàn)為普通病例，但是重癥感染的比例 (15.8%)依然很高[2]。而孟慶清等[17]報(bào)道重癥病例占26.5%。陳明等[18]報(bào)道重慶地區(qū)1～3月齡嬰兒重癥肺炎中CT檢出陽(yáng)性率為7.1%。說(shuō)明CT是導(dǎo)致小嬰兒重癥肺炎非常重要的病原體。研究發(fā)現(xiàn)，合并病毒感染更易發(fā)展成重癥病例；此外，CT肺炎嚴(yán)重程度可能與不同基因型有關(guān)[2]。同時(shí)，CT肺炎合并病毒感染可使發(fā)熱及喘息比例增加，喘息持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[19]。嬰兒?jiǎn)渭僀T感染一般癥狀較輕，若出現(xiàn)重癥病例，需警惕有無(wú)合并感染或患兒本身有無(wú)潛在的基礎(chǔ)疾病。

4 預(yù)后分析

CT肺炎經(jīng)過(guò)規(guī)范治療后大部分預(yù)后良好，但近年來(lái)很多研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期的CT感染與后期的呼吸系統(tǒng)功能障礙如哮喘等有關(guān)。CT可誘導(dǎo)PI3K/AKT/Bcl-2/Bax通路活化促進(jìn)CD4+T細(xì)胞凋亡[20]、通過(guò)蛋白裂解、脫泛素作用、下調(diào)炎性細(xì)胞因子等抑制宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致持續(xù)感染[21]。由于CT在體內(nèi)的長(zhǎng)期復(fù)制，機(jī)體經(jīng)歷漫長(zhǎng)的氣道損傷過(guò)程，對(duì)其呼吸系統(tǒng)的發(fā)育留下隱患，并有助于一些慢性炎癥疾病的進(jìn)展。在一項(xiàng)最近的美國(guó)研究里，在182例有慢性呼吸道疾病的患兒中檢測(cè)142個(gè)患兒的衣原體DNA，結(jié)果顯示42%CT陽(yáng)性[22]。

近年來(lái)的研究表明，CT感染與喘息癥狀有顯著的相關(guān)性，是誘發(fā)兒童哮喘和反復(fù)喘息的一個(gè)重要因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，嬰兒感染CT肺炎后7～8年，很多患兒出現(xiàn)肺功能檢測(cè)異常，大多數(shù)表現(xiàn)為阻塞性肺功能異常，提示嬰兒感染CT肺炎可能與兒童哮喘發(fā)作有相關(guān)性[23]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)新生兒CT感染后，在學(xué)齡期發(fā)展為哮喘[24]。

低出生體重兒及早產(chǎn)兒的CT肺炎更嚴(yán)重，會(huì)出現(xiàn)呼吸暫停、呼吸窘迫，可能需要長(zhǎng)期機(jī)械輔助通氣，容易出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良，甚至死亡[25]。新生兒衣原體感染，特別是未成熟新生兒或早期新生兒，可導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增強(qiáng)、肺泡計(jì)數(shù)降低、肺泡結(jié)構(gòu)改變、肺氣腫改變和肺實(shí)質(zhì)喪失，從而使青少年和成人肺泡過(guò)度擴(kuò)張[26]。多項(xiàng)研究表明新生兒時(shí)期的CT肺炎，尤其是早產(chǎn)兒，是持續(xù)到成人呼吸系統(tǒng)功能障礙的一個(gè)病因。

重癥感染患兒往往需要吸氧、無(wú)創(chuàng)甚至有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，提示其肺部損害較重，比普通病例更容易發(fā)生慢性和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。盡管很多報(bào)道表明嬰兒期患CT肺炎與遠(yuǎn)期的呼吸系統(tǒng)功能障礙有一定的相關(guān)性，但具體的機(jī)制仍有待闡明。

5 治療隨訪

CT肺炎的治療首選大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。因阿奇霉素在胃酸中比較穩(wěn)定，胃腸道反應(yīng)輕，半衰期長(zhǎng)，給藥時(shí)間短，有更強(qiáng)的組織通過(guò)性，在肺組織中濃度高，抗感染療效好而被廣泛應(yīng)用。阿奇霉素劑量10 mg/(kg·d)靜脈用或口服3 d，停用4 d為1療程，根據(jù)沙眼拷貝數(shù)、病情嚴(yán)重程度和治療效果，可用2～3個(gè)療程。但近年來(lái)有研究報(bào)道大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素包括阿奇霉素、紅霉素等有潛在的致命性心律失常和心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)，在低血鉀、低血鎂、低血鈣等電解質(zhì)紊亂和心動(dòng)過(guò)緩，尤其是QT間期延長(zhǎng)患兒中更容易發(fā)生，在這類(lèi)患兒中應(yīng)慎用或禁用[27-28]。在使用阿奇霉素治療前及治療期間，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查[28]。若出現(xiàn)重癥病例或病情反復(fù)需警惕混合感染或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥可能。若有上述患兒應(yīng)慎用或禁用的情況或有耐藥病例產(chǎn)生時(shí)，可考慮使用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，但在小嬰兒中目前尚缺乏臨床使用經(jīng)驗(yàn)。CT憑借多種免疫逃避機(jī)制及特殊的兩相生活周期特點(diǎn)給疫苗的研制與開(kāi)發(fā)帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)，目前仍沒(méi)有可用于臨床有效的對(duì)抗衣原體的疫苗[29]。通過(guò)產(chǎn)前篩查、受感染母親及其性伴侶的治療來(lái)預(yù)防新生兒CT感染是一項(xiàng)非常重要的策略。CT感染可能會(huì)引起后期的慢性呼吸道并發(fā)癥如肺功能異常、哮喘等，急性期治療出院后的積極隨訪也十分重要。

6 總 結(jié)

CT肺炎好發(fā)于3月齡以下小嬰兒，經(jīng)陰道分娩獲得是主要感染途徑，臨床特點(diǎn)為咳嗽、無(wú)發(fā)熱或低熱、氣促、肺部濕啰音，可有喘息、眼部分泌物、常見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高等。胸部影像學(xué)多表現(xiàn)為雙肺充氣過(guò)度、彌漫性間質(zhì)和(或)實(shí)質(zhì)病變。近年來(lái)，CT導(dǎo)致的嬰兒重癥肺炎比例有升高趨勢(shì)。CT肺炎大多數(shù)預(yù)后良好，但多項(xiàng)研究表明嬰兒期的CT感染與遠(yuǎn)期的呼吸功能障礙、喘息性疾病如哮喘有關(guān)，具體的病因聯(lián)系還需進(jìn)一步闡明。為了防止嬰兒期CT肺炎可能導(dǎo)致的遠(yuǎn)期肺部并發(fā)癥，對(duì)CT的產(chǎn)前篩查、對(duì)感染孕婦的治療、對(duì)患CT肺炎患兒的規(guī)范合理治療及遠(yuǎn)期隨訪具有重要意義。