光響應(yīng)生物材料研究進(jìn)展及應(yīng)用

叢后羅　張中強(qiáng)　徐云慧　柳峰　趙音

摘要：智能"生物響應(yīng)材料是指對(duì)生物信號(hào)或者病理學(xué)異常敏感，并且能與它們作用或者能被它們激勵(lì)的材料，智能生物材料是實(shí)現(xiàn)下一代精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)吸引人的平臺(tái)。隨著對(duì)各種生物響應(yīng)機(jī)理了解的深入，研究人員在材料化學(xué)、生物分子工程、制藥科學(xué)、微納制備取得了一系列成果來發(fā)展生物響應(yīng)材料，生物響應(yīng)材料的應(yīng)用包括受控藥物釋放、診斷。

關(guān)鍵詞：光響應(yīng);生物材料;研究進(jìn)展

一、光響應(yīng)生物材料分類及光化學(xué)反應(yīng)機(jī)理

細(xì)菌感染和隨之而來的并發(fā)癥常常導(dǎo)致用于修復(fù)或替換硬組織的植入物失效;這種感染傳統(tǒng)上是通過全身抗生素治療的。然而，據(jù)報(bào)道，濫用抗生素會(huì)引起細(xì)菌耐藥性，甚至產(chǎn)生多重耐藥的超級(jí)細(xì)菌。此外，一旦在植入物表面形成保護(hù)性細(xì)菌生物膜，抗生素治療的效果就很差。由于功能化涂層能賦予植入材料高效的自抗菌性能，因此提出了預(yù)防植入物相關(guān)細(xì)菌感染的涂層策略。通過化學(xué)修飾將光敏性基團(tuán)鍵合到聚合物分子鏈或無機(jī)材料上，可以得到光響應(yīng)化合物。光照下材料發(fā)生的變化，主要依賴于光源和光敏基團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)。根據(jù)光敏基團(tuán)光化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，光響應(yīng)生物材料可以分為以下幾類：

（一）光異構(gòu)型生物材料

光異構(gòu)型生物材料上含有光異構(gòu)型基團(tuán)，可通過可逆的順反異構(gòu)或開閉環(huán)異構(gòu)相互轉(zhuǎn)化。目前，常見的光異構(gòu)基團(tuán)有偶氮苯、螺吡喃、二芳基乙烯等。

（二）偶氮苯

AZO及其衍生物是典型的光致異構(gòu)分子，存在順式和反式兩種異構(gòu)體。不同光輻射下，其內(nèi)部的N=N鍵發(fā)生可逆的順反異構(gòu)：在340～380 nm紫外光照射下，AZO由反式構(gòu)型變?yōu)轫樖綐?gòu)型;在可見光或升溫的作用下，順式結(jié)構(gòu)又恢復(fù)到反式。順反異構(gòu)的轉(zhuǎn)化不會(huì)造成化學(xué)鍵的斷裂。反式構(gòu)型的極性和親水性要弱于順式構(gòu)型。兩種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變會(huì)引起分子極性、分子尺寸、空間位阻等變化，造成材料的形狀、體積、親疏水性及溶膠-凝膠性質(zhì)改變。

（三）螺吡喃

SP是目前應(yīng)用最為廣泛的光致變色化合物之一。它與部花青是一對(duì)開閉環(huán)異構(gòu)體，兩者之間通過化學(xué)鍵斷裂/閉合相互轉(zhuǎn)化。SP是無色、疏水的非極性分子。MC呈紫色，具有親水性。在紫外光照射下，閉環(huán)SP結(jié)構(gòu)中的C-O鍵以皮秒速度迅速斷裂，分子局部發(fā)生旋轉(zhuǎn)且與吲哚形成平面共軛的MC結(jié)構(gòu)。在可見光或加熱條件下，MC又會(huì)恢復(fù)成SP閉環(huán)結(jié)構(gòu)。通過雙光子激發(fā)近紅外輻照也可以實(shí)現(xiàn)SP-MC的轉(zhuǎn)變。SP異構(gòu)化可應(yīng)用于膠束的自組裝和解離。Matyjaszewski等制備了含有SP功能團(tuán)的長鏈聚氧乙烯嵌段共聚物，并研究了由其組裝所得的膠束光響應(yīng)性。但是，SP在光響應(yīng)生物材料中的應(yīng)用并不廣泛，原因在于其光異構(gòu)化反應(yīng)過程中會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，生成沒有光敏性的副產(chǎn)物，從而降低可逆轉(zhuǎn)化的循環(huán)次數(shù)。

（四）光交聯(lián)型生物材料

在紫外光或可見光照射下，光交聯(lián)分子發(fā)生分子內(nèi)或分子間交聯(lián)。通過光交聯(lián)，可以穩(wěn)定高聚物結(jié)構(gòu)。光交聯(lián)基團(tuán)有CM及其衍生物、肉桂酸酯、蒽等。這些基團(tuán)在不同波長范圍內(nèi)的光照下，可發(fā)生光二聚可逆反應(yīng)。

二、光響應(yīng)生物材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用

（一）藥物控釋系統(tǒng)

藥物的靶向輸送效率對(duì)疾病的治療和減少不良反應(yīng)至關(guān)重要。將藥物分子負(fù)載到藥物載體上，可以改善藥物的水溶性差、有組織或粘膜刺激等缺點(diǎn)，解決藥物代謝動(dòng)力學(xué)中藥物半衰期過短或過長等問題。光響應(yīng)藥物控釋系統(tǒng)就是將藥物包埋在結(jié)合有光敏基團(tuán)的載體上，在光的作用下，分子結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變使藥物定時(shí)、定向釋放出來，實(shí)現(xiàn)藥物在時(shí)間上精準(zhǔn)把控。光響應(yīng)水凝膠通過光敏基團(tuán)的異構(gòu)化，改變凝膠親疏水性，調(diào)節(jié)凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變。光響應(yīng)水凝膠的凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變被用來控制藥物釋放。Peng等將修飾有AZO的葡聚糖與修飾有環(huán)糊精的葡聚糖凝膠混合形成凝膠，在紫外光照射下，凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)因?yàn)锳ZO的異構(gòu)化發(fā)生解離，凝膠轉(zhuǎn)變成溶膠。這種凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變也可用于蛋白質(zhì)控釋研究中。

（二）組織工程支架

機(jī)體內(nèi)細(xì)胞處在動(dòng)態(tài)及復(fù)雜的微環(huán)境中，細(xì)胞外基質(zhì)作為支架，給細(xì)胞的粘附、遷移和增殖提供了必要的機(jī)械支撐，同時(shí)也控制著細(xì)胞活性因子的釋放。光響應(yīng)水凝膠是一種非常有潛力的組織工程支架材料，它具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將分子配體或細(xì)胞包埋，模仿天然細(xì)胞外基質(zhì)的微環(huán)境。通過光交聯(lián)和聚合改善水凝膠的機(jī)械性能，穩(wěn)定水凝膠網(wǎng)絡(luò)。光裂解基團(tuán)的存在也可以增加水凝膠的降解性能。光異構(gòu)基團(tuán)可以控制細(xì)胞的粘附和脫離。在光的控制下，通過改變材料的交聯(lián)度、孔密度和孔徑、降解性、機(jī)械性能和分子配體濃度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的調(diào)控。

三、光響應(yīng)生物材料研究進(jìn)展及應(yīng)用

用于醫(yī)療領(lǐng)域的光響應(yīng)生物材料應(yīng)滿足以下條件：

（1）材料合成路線應(yīng)容易獲得，且穩(wěn)健、可控、可工業(yè)化;（2）材料的化學(xué)和機(jī)械性能穩(wěn)定;（3）光誘導(dǎo)的反應(yīng)應(yīng)在水相條件下迅速進(jìn)行，使用盡可能低的輻射能，避免給周圍細(xì)胞和組織帶來傷害;（4）應(yīng)具有良好的生物相容性。

雖然有機(jī)物還是主要的pH響應(yīng)材料，但是最近可酸降解的無機(jī)材料（如磷酸鈣和液態(tài)金屬）由于其生物相容性及其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物無毒或低毒也被應(yīng)用到藥物輸送中。例如在基于液態(tài)金屬的藥物遞送系統(tǒng)中，由Ga-In合金組成的核在受到質(zhì)子攻擊時(shí)會(huì)降解。在最近研究的pH響應(yīng)造影劑中，磷酸鈣會(huì)在酸性的實(shí)體腫瘤中降解從而釋放被限制的Mn2+，Mn2+接著與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而增強(qiáng)了核磁共振成像時(shí)的弛豫性。由于光源具有很多優(yōu)點(diǎn)，使得光響應(yīng)生物材料在藥物控釋系統(tǒng)、生物傳感器、熒光探針及組織工程支架等生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛的關(guān)注。盡管近年來光響應(yīng)生物材料基礎(chǔ)理論研究已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，但是在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在激發(fā)光源和生物相容性等問題。未來新材料研發(fā)上如果能有創(chuàng)新，例如制備出對(duì)近紅外光響應(yīng)的生物材料或者兼具對(duì)多種刺激如光、pH、酶等有響應(yīng)的生物材料，將會(huì)給光響應(yīng)生物材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用帶來更大希望。盡管近年來光響應(yīng)生物材料基礎(chǔ)理論研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，但是在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在很大的挑戰(zhàn)。

總結(jié)

為了推動(dòng)光響應(yīng)材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，研究者目前主要通過取代基改性，即在分子中引入不同的官能團(tuán)或者增加發(fā)色團(tuán)的共軛度，使材料的吸收波長紅移;或者將光響應(yīng)材料與具有上轉(zhuǎn)換功能的鑭系元素納米顆粒結(jié)合，利用上轉(zhuǎn)換粒子將吸收的紅外光轉(zhuǎn)化成紫外光，引發(fā)材料光響應(yīng)反應(yīng)。但是這些方法都存在著量子效率低或生物相容性的問題。未來如果能在新材料研發(fā)上有所突破，制備出對(duì)組織穿透性深、損害小的近紅外光響應(yīng)的生物材料或者兼具對(duì)多種刺激如光、pH、酶等有響應(yīng)的生物材料，相信會(huì)給光響應(yīng)生物材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用帶來更大希望。

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作者簡介：叢后羅（1982.07-），男，山東滕州人，副教授，博士，從事高分子功能材料的合成與應(yīng)用研究。