鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化療效Meta分析*

李 瑤,劉 力,譚福雄,夏國(guó)珍，王小鋒

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽(yáng)712046)；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(咸陽(yáng) 712021)

乙型肝炎(Hepatitis B,HBV)是全球性問(wèn)題，乙肝感染人群數(shù)量龐大，其中2.4億為慢性HBV感染[1]，每年約有88.7萬(wàn)人死于HBV相關(guān)疾病，其中肝硬化占 52%[2]。在我國(guó)乙肝的發(fā)病率與死亡率居高不下，每年死于HBV相關(guān)疾病的人數(shù)高達(dá)30萬(wàn)[3]。一項(xiàng) 1400例肝硬化患者的回顧性分析研究表明，病毒性肝炎占64.3%，其中乙型肝炎病毒感染 680 例[4]。目前相關(guān)指南規(guī)定乙肝患者只要存在肝硬化的客觀(guān)依據(jù)，均應(yīng)積極給予抗病毒治療[2]，但抗病毒治療無(wú)法遏制肝纖維化的進(jìn)展，而中藥可有效彌補(bǔ)抗病毒治療的不足。

肝硬化可歸于中醫(yī)的“肝積”“積聚”等范疇，是一種常見(jiàn)的慢性肝病。研究發(fā)現(xiàn)軟堅(jiān)散結(jié)類(lèi)中成藥如扶正化瘀膠囊等具有良好的抗肝纖維化效果，在臨床中常聯(lián)合抗病毒藥廣泛應(yīng)用于治療肝纖維化、肝硬化，在改善肝功和肝纖維化等方面顯著優(yōu)于單用抗病毒藥[5]。鱉甲煎丸作為軟堅(jiān)散結(jié)消積的經(jīng)方，廣泛用于肝脾腫大的治療，逐漸增多的研究表明鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化具有良好的療效，但其樣本量不足，缺乏系統(tǒng)論證。因此本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的臨床療效，以期為今后臨床應(yīng)用提供一定價(jià)值的循證參考。

資料與方法

1 研究資料

1.1 文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)：納入文獻(xiàn)均為RCT研究；確診為乙型肝炎肝硬化的患者，排除其他疾病導(dǎo)致的肝硬化，未合并其他器質(zhì)性或全身性疾病；試驗(yàn)組為鱉甲煎丸聯(lián)合對(duì)照組治療；對(duì)照組為單用恩替卡韋。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)類(lèi)似文獻(xiàn)，選用最先發(fā)表的一篇；主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全，且無(wú)法聯(lián)系到作者獲取相關(guān)數(shù)據(jù)者；數(shù)據(jù)不可信的研究；非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)：血清肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)和白蛋白(Albumin，ALB)；血清肝纖維化指標(biāo)包括層粘連蛋白(Laminin，LN)、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)、Ⅲ 型前膠原(Procollagen Ⅲ，PCⅢ)和Ⅳ型膠原(Collage typeⅣ，Ⅳ-C)；不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 研究方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化臨床療效的RCT,所有中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均為自建庫(kù)至 2020 年1月。中文檢索詞包括：鱉甲煎丸、恩替卡韋、肝硬化、乙型肝炎肝硬化等。英文檢索詞包括：Biejia Jianwan、Entecavir、Cirrhosis、Hepatitis B cirrhosis等。由 2 位研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取。首先閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題，排除不符合的文獻(xiàn)后，再閱讀摘要及關(guān)鍵詞，進(jìn)一步排除，最后通讀全文，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，篩選出最終要納入研究的文獻(xiàn)。如雙方意見(jiàn)不統(tǒng)一，則由第三者最終確定。具體提取信息包括：納入文獻(xiàn)的基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入研究采用改進(jìn) Jadad量表[6]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，將RCT評(píng)估為0～7分，其中1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。偏倚風(fēng)險(xiǎn)則運(yùn)用Cochrane手冊(cè) 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[7]進(jìn)行評(píng)估。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。二分類(lèi)變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其 95%的CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q值檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2值判定異質(zhì)性大小。若P≥0.1、I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型；P<0.1、I2>50%即采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析的水準(zhǔn)設(shè)為P<0.05即具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)218篇,逐步篩查，最終選出13個(gè) RCT[8-20],全部為中文期刊，包括1068例乙型肝炎肝硬化患者，文獻(xiàn)具體篩選流程及結(jié)果，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 13篇RCT，其中5個(gè)RCT[9-13]為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。5篇RCT[9-13]采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)序列產(chǎn)生方法，如隨機(jī)數(shù)字表法，2個(gè)RCT[8,15]采用了如就診先后順序等不恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)生隨機(jī)序列的方法，其余僅提及隨機(jī)，未具體交代產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法。見(jiàn)表1(圖2)。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)

圖2 納入研究文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 Meta分析結(jié)果

3.1 聯(lián)合用藥對(duì)患者ALT影響分析：12個(gè)研究[8-18,20]報(bào)告了治療后的ALT。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=98%)。結(jié)果顯示，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療顯著優(yōu)于單用恩替卡韋相比，可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的ALT[MD=-13.65、95%CI(-23.65，-3.64)、P=0.00001](圖3)。

圖3 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者ALT影響的 Meta 分析

3.2 聯(lián)合用藥對(duì)患者AST影響分析：6個(gè)研究[12-13,16-17,19-20]報(bào)告了治療后的AST。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=89%)。結(jié)果顯示，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的AST[MD=-11.75、95%CI(-13.62，-9.88)、P=0.000001]，療效顯著好于單用恩替卡韋(圖4)。

圖4 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者AST影響的Meta 分析

3.3 聯(lián)合用藥對(duì)患者ALB影響分析：6個(gè)研究[8-10,14,16,18]報(bào)道了治療后的白蛋白。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=95%)。結(jié)果顯示，聯(lián)合鱉甲煎丸治療與單用恩替卡韋相比，可一定程度上提升乙型肝炎肝硬化患者的ALB水平[MD=3.14、95%CI(2.45，3.82)、P<0.00001]二者有差異(圖5)。

圖5 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者ALB影響的 Meta 分析

3.4 聯(lián)合用藥對(duì)患者LN影響分析：11個(gè)研究[8-15,17,19-20]報(bào)告了治療后的LN。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=89%)。結(jié)果顯示，聯(lián)合鱉甲煎丸治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的LA[MD=-36.11、95%CI(-48.16，-24.06)、P<0.00001]，療效明顯優(yōu)于單用恩替卡韋(圖6)。

圖6 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者LN影響的 Meta 分析

3.5 聯(lián)合用藥對(duì)患者HA影響分析：11個(gè)研究[8-15,17,19-20]報(bào)告了治療后的HA。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=93%)。結(jié)果顯示，與單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的HA[MD=-70.59、95%CI(-86.08，-55.10)、P<0.00001]二者有差異(圖7)。

圖7 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者HA影響的 Meta 分析

3.6 聯(lián)合用藥對(duì)患者PCⅢ影響分析：11個(gè)研究[8-15,17,19-20]報(bào)告了治療后的 PCⅢ。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=92%)。結(jié)果顯示，鱉甲煎丸聯(lián)合治療組的PCⅢ [MD=-54.85、95%CI(-68.83，-40.87)、P<0.00001]下降明顯，療效顯著優(yōu)于單用恩替卡韋(圖8)。

圖8 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者PCⅢ影響的 Meta 分析

3.7 聯(lián)合用藥對(duì)患者Ⅳ-C影響分析：7個(gè)研究[9-10,14-15,17,19-20]報(bào)告了治療后的Ⅳ-C。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P<0.00001、I2=98%)。結(jié)果顯示，鱉甲煎丸聯(lián)合治療組相較于單用恩替卡韋，可顯著降低乙型肝炎肝硬化患者的Ⅳ-C[MD=-42.89、95%CI(-68.14，-17.63)、P=0.0009]，療效優(yōu)于單用恩替卡韋(圖9)。

圖9 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者Ⅳ-C影響的 Meta 分析

3.8 聯(lián)合用藥對(duì)患者不良反應(yīng)發(fā)生率分析：5個(gè)研究[9-10,15,18-20]報(bào)告了治療期間的不良反應(yīng)例數(shù)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型(P=0.02、I2=71%)。結(jié)果顯示:鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療組與單用恩替卡韋治療組比較，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.32、95%CI(0.24，7.23)、P=0.75]，二者情況相當(dāng)(圖10)。

圖10 鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3.9 敏感性分析：納入研究的13個(gè)RCT乙型肝炎肝硬化分期和療程不統(tǒng)一，針對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各結(jié)局指標(biāo)均存在異質(zhì)性，故不進(jìn)行敏感性分析。

討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性持續(xù)的乙肝病毒感染導(dǎo)致肝臟損傷、結(jié)構(gòu)改變等一系列變化，最終發(fā)展為肝纖維化、肝硬化。治療則相應(yīng)的以抗病毒、保肝等治療為主，雖其抗病毒效果顯著，但對(duì)于抑制纖維化的發(fā)生、發(fā)展作用有限[5]。中醫(yī)則認(rèn)為肝硬化的病位在肝，乃邪毒未清，導(dǎo)致肝郁血停，久而耗傷氣血，結(jié)而成痞。故治療應(yīng)針對(duì)“濕、熱、瘀、毒、虛”的特點(diǎn)選方用藥。鱉甲煎丸切中病機(jī)，納溫法、清法、消法、補(bǔ)法等諸法于一方，具有行氣血、化瘀滯、軟癥瘕、消痞結(jié)的功效，適用于肝硬化屬“血瘀氣滯”者。

本研究最終對(duì)13個(gè)RCT的數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，客觀(guān)評(píng)價(jià)了臨床實(shí)際中應(yīng)用鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢乙型肝炎肝硬化的療效。研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化四項(xiàng)血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C與肝硬化Child-Pugh分級(jí)成正比，具有較高的評(píng)價(jià)肝硬化嚴(yán)重程度的臨床應(yīng)用價(jià)值。而常規(guī)生化檢查亦可準(zhǔn)確反映肝硬化患者的病情，其中ALT和AST與肝損傷程度關(guān)系緊密，白蛋白反映肝臟合成功能等。Meta分析最終結(jié)果顯示：聯(lián)合鱉甲煎丸治療組與對(duì)照組相比療效較好，其主要結(jié)局指標(biāo)ALT、AST、LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C等顯著低于對(duì)照組；且聯(lián)合治療組的ALB水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，而兩組相比不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究最終采用的文獻(xiàn)偏少，方法學(xué)質(zhì)量得分普遍偏低，未嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則執(zhí)行臨床實(shí)驗(yàn)研究，僅有5個(gè)高質(zhì)量的RCT，大部分研究未遵循隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的原則，退出、隨訪(fǎng)等數(shù)據(jù)也無(wú)詳細(xì)記錄，因而存在不小的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；且本系統(tǒng)評(píng)價(jià)均為中文研究，未檢索到其他語(yǔ)種研究，有增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能；納入研究無(wú)統(tǒng)一的結(jié)局指標(biāo)，致使各研究間具有一定的異質(zhì)性，降低了結(jié)論的可信性；各研究均為小樣本，短療程的觀(guān)察，療程最短為12周，最長(zhǎng)為1年，且無(wú)遠(yuǎn)期臨床療效的觀(guān)察和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。故而本系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出的結(jié)論可信度不高。

當(dāng)前研究結(jié)果顯示：與單用恩替卡韋相比，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化的療效較好，可顯著改善患者的血清肝功、肝纖維化等指標(biāo)，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。但現(xiàn)有研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低，存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，期待以后的研究可以制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照RCT的設(shè)計(jì)原則進(jìn)行臨床研究，選取更多符合中醫(yī)辨證論治原則，且證型為正虛瘀結(jié)的乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的RCT研究，觀(guān)察鱉甲煎丸治療乙型肝炎肝硬化的遠(yuǎn)期療效。