中藥緩解5-氟尿嘧啶類化療藥物所致貧血Meta分析*

陳佳妮，孫 琳，程亭亭，廖洪利，位 華，李明明△

1.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院藥材科(上海200003)；2.山東省軍區(qū)煙臺第三干休所(煙臺 264001)；3.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院(成都 610500)

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是全球最常見的胃腸道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤前五[1]。近年來，我國CRC的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]?；谥嗅t(yī)辨證角度，CRC屬于“腸風(fēng)”“臟毒”范疇，化療藥物則為“毒藥”，CRC患者已長期處于氣血不暢，脾腎虧虛，在術(shù)后對CRC患者加以化療更是以毒攻毒，加劇氣血的損耗，化療所致貧血(Chemotherapy-induced anemia,CIA)在臨床上主要表現(xiàn)為氣血兩虛、脾腎陽虛或肝腎陰虛[3-4]。以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)類化療藥物為基礎(chǔ)的輔助化療是提高CRC患者術(shù)后生存率的主要手段[5]。5-FU類化療藥物對骨髓紅系祖細胞的直接及間接作用，減少食物攝入量等因素都促進了CRC患者CIA的發(fā)生[6]。CIA的發(fā)生會明顯降低患者的生活質(zhì)量，同時阻礙化療的順利完成。

多項Meta分析顯示，中藥聯(lián)合化療可以降低CIA的發(fā)生率[7-9]。臨床上雖能通過使用促紅細胞生成素、補充鐵劑、輸血等方法來有效預(yù)防和及時治療CIA，但存在嚴重不良反應(yīng)的風(fēng)險，加之昂貴的價格使得在一定程度上增加了CIA患者的負擔(dān)[10]。近年來，中醫(yī)藥介入治療CRC取得了較好的療效，在治療癌癥的同時還能降低化療所致不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量[3]。本研究首次通過文獻收集、Meta分析的方法，在現(xiàn)有的隨機對照臨床研究中篩選可以有效緩解CRC患者使用5-FU類化療藥物后引起的CIA的中藥處方或制劑，并歸納分析其藥理機制，為臨床上針對CRC患者，使用中藥緩解或預(yù)防5-FU類化療藥物后引起的CIA提供循證依據(jù)。

資料與方法

1 文獻檢索策略 本研究的檢索范圍是中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)。檢索時限為2001年1月至2018年12月。檢索關(guān)鍵詞為“結(jié)直腸癌”+“化療”+“中藥”或“中醫(yī)藥”或“中草藥”。檢索的目標(biāo)是收集公開發(fā)表的國內(nèi)有關(guān)于中醫(yī)藥緩解5-FU類化療藥物治療結(jié)直腸癌所致貧血的隨機對照研究的醫(yī)學(xué)期刊類文獻。

1.1 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：均為臨床隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)；研究對象均為明確診斷的結(jié)直腸癌患者；試驗組為中藥與5-FU類化療藥物聯(lián)合治療，對照組為5-FU類化療藥物治療；文獻對中藥緩解5-FU類化療藥物所致的CIA有具體詳細的結(jié)果統(tǒng)計資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT研究；對照組除了化療外，還使用其他藥物；療效評價指標(biāo)不明確；非期刊類文獻。

1.2 納入文獻的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn):對于所納入研究的原始文獻根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)及王妍等[11]所采用的方法進行嚴格、無偏倚地系統(tǒng)評價：是否詳細地表述隨機方法以及所選用的隨機分配方法是否正確；是否報告分配隱藏的情況；是否采用盲法；是否報告失訪及退組的情況；基線情況是否具有可比性。根據(jù)文獻的質(zhì)量分為A、B、C三級。若能基本滿足以上五條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則評為低危偏倚，為A級；若僅能部分滿足上述的五條標(biāo)準(zhǔn)，則評為中危偏倚，為B級；若幾乎完全不能滿足上述5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則評為高危偏倚，為C級。

2 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選、匯總，如意見不一致則進行討論，必要時由第三方進行判斷。對提取納入研究的原始文獻數(shù)據(jù)建立統(tǒng)計表格，包括一般信息(論文題目、發(fā)表年限)、試驗設(shè)計方法(隨機方法、分配隱藏是否完善、是否采用盲法、有無失訪及退組)、干預(yù)措施(對照方法、中藥方案、化療方案)、基線情況、文獻質(zhì)量等級。

3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對入選文獻進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，以P=0.1、I2=50%為檢驗水準(zhǔn)。若各研究間無異質(zhì)性(P>0.1、I2≤50%),選擇固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1、I2≥50%)，選擇隨機效應(yīng)模型。以P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料采用比值比(OR)表示，區(qū)間估計均采用95%可信區(qū)間(CI)來表示。

結(jié) 果

1 檢索及篩選結(jié)果 初始檢索出文獻3348篇，在仔細閱讀文題及摘要后，初步獲得可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻278篇。仔細閱讀全文后，獲得可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻50篇。其中40篇文獻因為中藥輔助方案不同或療效評價標(biāo)準(zhǔn)不同不滿足入選方案，故剔除在外。最后共納入具有相同中藥輔助方案且療效評價標(biāo)準(zhǔn)相同的10篇文獻[12-21]進入系統(tǒng)評價，其中使用中藥艾迪注射液預(yù)防CIA的文獻為4篇[12-15]，四君子湯為2篇[16-17]，君子扶正湯為2篇[18-19]，升血湯為2篇[20-21]。

2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

2.1 納入研究的基本特征：納入研究的文獻發(fā)表于2012年至2018年，臨床試驗樣本量最大為94例，樣本量最小為52例，其中采用的化療方案包括FOLFIRI方案(亞葉酸鈣+伊立替康+5-FU)、mFOLFOX6方案(5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)、FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU)及XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量特征：10篇文獻中平行對照試驗均采用空白對照；除兩篇文獻[18，21]明確說明采用隨機數(shù)字表法以外，其余文獻均只提及隨機但并未指明隨機分配方法；納入文獻均未提及分配隱藏、盲法、失訪與退組；所有文獻基線情況均可比。根據(jù)五個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，納入的10篇文獻質(zhì)量均為C級。

2.3 療效分析結(jié)果：Meta分析結(jié)果(圖1)顯示了各試驗中試驗組和對照組血紅細胞減少的發(fā)生率和發(fā)生人數(shù)，共收入712例，試驗組∶對照組=357∶355，結(jié)果顯示兩組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR值=0.45、95%CI(0.31,0.66)、P<0.0001]，采用中藥輔助化療治療CRC后CIA的發(fā)生率降低。在比較采用中藥輔助化療和未采用中藥輔助化療時發(fā)生貧血例數(shù)的文獻中，均采用CIA的發(fā)生率來判斷其療效。使用艾迪注射液方案[12-15]的試驗組∶對照組=130∶128，試驗組的發(fā)生率低于對照組，相比較具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR值=0.26、95%CI(0.13，0.52)、P=0.0001]；使用四君子湯方案[16-17]的試驗組∶對照組=62∶62，試驗組的發(fā)生率低于對照組，相比較具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR值=0.30、95%CI(0.10，0.90)、P=0.03]；使用君子扶正湯方案[18-19]的試驗組∶對照組=75∶75，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義[OR值=0.87、95%CI(0.42，1.81)、P=0.71]；使用升血湯方案[20-21]的試驗組∶對照組=90∶90，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義[OR值=0.57、95%CI(0.27，1.20)、P=0.14]。

圖1 中藥緩解5-氟尿嘧啶類化療藥物所致貧血的Meta分析

討 論

5-FU類化療藥物是常用的細胞毒性藥物之一，更是目前用于CRC術(shù)后輔助化療的首選藥物。它可以有效提高患者的總體生存率。由于化療藥物在作用于癌細胞的同時，也可能會損傷正常的骨髓造血細胞，造成CIA。CIA是CRC患者常見的骨髓抑制不良反應(yīng)之一，最終會降低患者治療的耐受性，降低患者的生活質(zhì)量，甚至嚴重威脅患者的身體健康[22]。原始紅細胞的生成自造血干細胞開始(Hematopoietic stem cell,HSC)，至最終成熟紅細胞的生成，是一個受到多種調(diào)控因子(SCF、EPO、GM-CSF、G-CSF、GATA-1)影響的多步驟復(fù)雜過程[23-26]。因此，基于CIA的中醫(yī)癥狀和紅細胞的生成機制，通過使用補血、補腎健脾等中藥可以起到促進紅細胞生成、緩解CIA發(fā)生的功效。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，艾迪注射液、四君子湯聯(lián)合5-FU化療相比單純5-FU化療可顯著降低CRC患者CIA的發(fā)生率。

艾迪注射液由人參、黃芪、斑蝥、刺五加等藥材組成，具有增強抗癌免疫力和降低化療毒性的作用。其有效成分可以直接作為調(diào)節(jié)因子，促進成熟紅細胞的生成。人參與刺五加具有相似的益氣補腎作用，人參中的提取物人參三醇組皂苷可能通過升高機體中的EPO和造血系統(tǒng)特有的轉(zhuǎn)錄因子GATA-1的水平，二者可以協(xié)同促進HSC生成紅系造血祖細胞(Erythropoietic hematopoietic progenitor cell,E-HPC)，進而起到增加成熟紅細胞數(shù)量的作用[27]。黃芪具有健脾補腎、補血之功效。黃芪和人參，可協(xié)同活血補血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芪的有效成分黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮類等能夠縮短衰老的HSC的細胞周期，增強骨髓HSC的造血功能，進而達到增加化療患者機體的紅細胞數(shù)量、提高血紅蛋白水平的作用。同時，黃酮類成分也能夠增加血清中的GM-CSF和EPO含量，進一步促進紅細胞的生成[28]。黃芪甲苷與人參三醇組皂苷作用機理相似，二者配伍亦可以促進GATA-1的水平，且黃芪甲苷和黃酮類成分可以促進E-HPC的逐步分化?？梢姡S芪中的多種有效成分共同促進了骨髓抑制機體成熟紅細胞數(shù)量的增加[29]?；熀?，除了機體中維持造血的各種細胞因子的降低，一些負性免疫調(diào)控因子(TNF-β、TNF-α、INF-γ)的增多均會抑制骨髓造血功能，造成血液中紅系細胞數(shù)量的不足。藥理研究表明黃芪中的有效成分可以降低這些負性免疫調(diào)控因子的分泌，同時可以激活SCF的受體c-Kit，維持和促進骨髓造血功能[29]。此外，黃芪皂苷能夠?qū)γ庖咭蜃影捉樗丶易迤鸬秸{(diào)節(jié)作用，可以升高CIA模型小鼠血清中的IL-2和IL-4濃度，降低IL-6濃度，起到保護骨髓造血的功能[30]。

斑蝥中的有效成分斑蝥素具有抗腫瘤作用，而有可能不產(chǎn)生骨髓抑制的特點[12]。但對肝功能損害有待進一步研究。刺五加具有提高機體紅細胞和血紅蛋白的水平，此外能夠增強吞噬細胞的功能，提高患者的免疫功能，可以用于白細胞減少癥的治療，但尚未有明確用于CIA治療的藥理作用報道[31]。四君子湯主要由甘草、茯苓、白術(shù)及人參等藥材組成，是一補益方劑，扶正補氣，其中多種藥材據(jù)經(jīng)證實具有抗腫瘤和增強免疫功能的作用[32]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明四君子湯中的人參可提高血虛大鼠血清EPO和EPO樣生長因子的水平，能夠促進成熟紅細胞的生成[33]，起到緩解CIA的功效。除人參外，甘草味甘性平，可健脾、益氣生血，白術(shù)、茯苓具有健脾補腎之功。甘草具有刺激骨髓間充質(zhì)干細胞增殖，促進E-HPC逐步增殖分化的作用[34]，白術(shù)可通過刺激各種造血因子的分泌，增強骨髓造血功能；起到緩解CIA的目的[35]。

綜上所述，在對CRC患者進行術(shù)后5-FU化療的同時，聯(lián)合使用艾迪注射液、四君子湯可以有效緩解5-FU類化療藥物引起的CIA。相對于常用的化學(xué)藥物而言，以上中藥或中成藥具有療效顯著、靶點廣泛、毒性較低、價格適中等特點。本研究為臨床醫(yī)師在治療接受使用5-FU類化療藥物的CRC患者時，加以中藥輔助以提高治療效果提供臨床方面的循證依據(jù)。同時，本研究也存在以下幾點缺陷，文獻質(zhì)量不高，最終納入的文獻數(shù)量較少，僅有2篇文獻明確表明隨機方法。所以，本次結(jié)論也希望在今后的臨床實踐中，得到進一步的檢驗與修正。臨床用藥仍需謹慎、密切觀察。