補陽還五湯聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究*

金 哲，楊 瀟，江 紅，王 永，梅 蘭

1.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院糖尿病科(沈陽 110032)；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院和平院區(qū)血液凈化科(沈陽 110001)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)是以遠端、慢性、對稱特征為主的多神經(jīng)病變，發(fā)病率在30%～90%。中醫(yī)將DPN歸入“血痹”“麻木”“肢痹”“痿痹”“筋痹”的范疇；其病機主要是由于稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)以及勞欲過度等因素導致氣陰兩虛、氣滯、痰濁、血瘀等，氣機阻滯、濕濁內(nèi)停、痰瘀痹阻，使得陽氣不能達四末，肌肉筋脈失于濡養(yǎng)，最終引起DPN的發(fā)生，但其發(fā)病機制極其復雜，尚未完全闡明[1]。呂仁和認為本病可根據(jù)輕重分為三期：早期，氣陰兩虛、夾有瘀血阻絡；中期，肝腎陰虛、血脈瘀阻；晚期，脾腎陰虛、痰瘀阻絡[2]。在辨證施治、遣方用藥前提下，酌情選加化瘀通絡之品，取其“以通為補”“以通為助”之義。本病除口服、 注射等常規(guī)的方法外，當靈活選用薰、洗、灸、針刺、推、拿等外治法，內(nèi)外同治，以提高療效，縮短療程。預防并發(fā)癥主要是預防糖尿病足、截肢、猝死等，應加強對足部的護理和檢查[2]。α-硫辛酸，是一種氧化應激強效抑制劑，其具有氧化與還原雙向作用，可清除體內(nèi)多種活性氧介質，從而使神經(jīng)得到營養(yǎng)支持，改善周圍神經(jīng)癥狀[3]。補陽還五湯能夠祛瘀通絡，補氣活血,研究證明補陽還五湯聯(lián)合針灸或西藥治療DPN療效顯著,能改善血糖控制,提高神經(jīng)傳導速度并緩解疼痛癥狀[4]。在此基礎上，筆者觀察了補陽還五湯加減聯(lián)合α-硫辛酸治療DPN的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年1月～12月于我院就診的DPN患者100例。所有患者均與1999年WHO制定的DPN診斷標準相符[3-4]。根據(jù)患者入院先后，交替將100例患者納入對照組和觀察組，每組50例。對照組50例，男34例，女16例；年齡42～69歲，平均(55.6±8.9) 歲; 病程5～15年，平均(6.7±4.4) 年; 空腹血糖為5～17 mmol/L，平均(5.7±3.8) mmol/L；中醫(yī)證候評分平均(17.0±3.9)分。觀察組50例，男28例，女22例；年齡35～72歲，平均(57.3±7.7)歲；病程2～10年，平均(7.3±4.1) 年；空腹血糖為5～17 mmol/L，平均(5.6±3.9) mmol/L; 中醫(yī)證候評分平均(16.2±4.3)分。兩組患者一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。DPN診斷標準[5]:肢體出現(xiàn)疼痛、發(fā)涼、麻木等癥狀; 跟腱和(或)膝腱反射減弱或消失，觸覺及溫度覺降低; 神經(jīng)傳導速度減緩。病例納入標準：所有患者確診為2型糖尿病,中醫(yī)證候評分>6分；具有肢體疼痛、麻木以及腱反射減退或肌無力等臨床表現(xiàn)[6]。排除標準：其他誘因造成的周圍神經(jīng)病變；排除合并嚴重心腦血管疾病，肝腎功能不全者。

2 治療方法

2.1 對照組：口服降血糖藥或注射胰島素治療，低糖飲食。給予α-硫辛酸 600 mg 靜脈滴注(生產(chǎn)批號：20170625，規(guī)格0.3 g) 混合250 ml的 0.9% 生理鹽水(生產(chǎn)批號：1702022745，規(guī)格100 ml∶0.9 g) 治療，1次/d，持續(xù)15 d為1個療程。

2.2 觀察組：在對照組治療基礎上，給予患者口服補陽還五湯。組方：生黃芪30 g，歸尾、赤芍、川芎、桃仁 、紅花各10 g，地龍13 g。病變以下肢為重，方藥加牛膝12 g，木瓜10 g；病變以頭痛，嘔惡為重者加密蒙花、青葙子各18 g；病變以痰多為重者加海蛤殼12 g；病變以頭暈耳鳴為重者加葫蘆巴8 g，海馬9 g。湯劑制作均由遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院制劑科協(xié)助完成，水煎服，3次/d，15 d為1個療程。1個療程后停藥3 d，再進行下1個療程。

3 療效評價標準 將兩組患者治療前以及治療后的神經(jīng)傳導速度作為觀察指標，包含運動神經(jīng)傳導速度(Motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺神經(jīng)傳導速度(Sensory nerve conduction velocity,SNCV) 。觀察并對比兩組臨床療效，療效判定標準為，即顯效， 各項癥狀消失，病情恢復，腓神經(jīng)及正中神經(jīng)的傳導速度增加并且大于5 m/s; 有效，部分癥狀消失，病情得到控制，腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的傳導速度增加并且小于5 m/s; 無效，癥狀持續(xù)加重，神經(jīng)電圖檢查顯示無變化[7]。

結 果

1 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導速度比較 治療前，兩組患者運動神經(jīng)傳導速度和感覺神經(jīng)傳導速度比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組MNCV、SNCV均有提高，與治療前比較組內(nèi)比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后觀察組MNCV、SNCV水平均高于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導速度比較(m/s)

2 兩組患者治療前后臨床癥狀比較 兩組患者治療前各項癥狀比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組各項癥狀出現(xiàn)病例數(shù)均有所下降，且觀察組在肢體無力、四肢麻木、四肢發(fā)涼、自發(fā)性疼痛的病例數(shù)占比均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀比較[例(%)]

3 兩組患者血液流變學指標比較 治療前，兩組血液流變學指標比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、纖維蛋白原水平均降低，治療前后組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后觀察組指標均低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血液流變學指標比較

4 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為94.0%，高于對照組的80.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.332、P<0.05),見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

DPN的發(fā)病機制較為復雜，目前暫無統(tǒng)一的定論。早期有研究說明，該病的發(fā)生與遺傳、氧化應激、代謝紊亂以及血管病變等多個因素相關[8-9]。近年研究顯示代謝紊亂同血管受損為其獨立危險因子。機體長期代謝紊亂，易造成神經(jīng)組織正常能量代謝的失衡，從而引起神經(jīng)組織結構和功能出現(xiàn)不可逆損傷，誘發(fā)DPN。造成代謝紊亂途徑主要為非酶糖基化和脂代謝異常及多元醇通路的高度激活[10-11]。并且，由于山梨醇的細胞內(nèi)大量累積，使神經(jīng)細胞生理功能降低，傳導速度減緩。對于發(fā)病機制由Jaiswal等[12]提出氧化應激學說，線粒體電子傳遞鏈會引起過氧化物過量產(chǎn)生，導致血管內(nèi)皮損傷，是糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生的主要誘因。同時還有學者研究發(fā)現(xiàn)DPH大鼠神經(jīng)內(nèi)膜血流比正常參考值少大約33%，且有明顯的神經(jīng)受損情況，提示神經(jīng)組織在高血糖狀態(tài)下對缺血缺氧環(huán)境更為敏感[13-14]。

本研究結果顯示觀察組和對照組治療后兩組血液流變學指標比治療前檢測的指標均有所下降，然而觀察組下降更為顯著。表明DPN 患者發(fā)病機制可能同血管異常相關，在高血糖、血脂狀態(tài)下 DPN 患者血管壁增厚，下肢神經(jīng)元受損。α-硫辛酸作為一種多功能強氧化劑，其可以清除自由基和活性氧，螯合金屬離子，再生谷胱甘肽、維生素C、維生素E、硫氧還蛋白等再生其他抗氧化劑，可改善葡萄糖代謝，減弱氧化應激，預防并改善糖尿病性白內(nèi)障、糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病及心血管損傷等糖尿病并發(fā)癥[15]。目前，已被研究證實的α-硫辛酸治療神經(jīng)病變機制包括，增加周圍小動脈血管的舒張功能；改善神經(jīng)組織內(nèi)的氧化應激狀態(tài)；促進神經(jīng)傳導；加快周圍神經(jīng)血流；提高Na+-K+-ATP酶活性，通過以上機制，最終保護糖尿病患者的神經(jīng)組織，從而有效改善DPN 癥狀,多項臨床試驗證實,α-硫辛酸對于DPN的治療安全、有效。α-硫辛酸通過擴張血管、調(diào)節(jié)血流量、抑制血小板聚集、降低血黏度等，促進感覺、運動神經(jīng)恢復，最終達到治療目的。

在治療上西醫(yī)以控制血糖為主，結合神經(jīng)病變的病因治療，通常應用神經(jīng)營養(yǎng)劑，B族維生素的甲基B12、醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑，如α-硫辛酸。改善微循環(huán)：己酮可可堿、銀杏黃酮苷、前列腺素E1脂微球載體制劑胰激肽原酶等。部分患者臨床癥狀可緩解，大多數(shù)患者仍存在肢體麻、涼、痛等不適感，影響生活質量。中西醫(yī)結合療法治療DPN主要體現(xiàn)在中藥湯劑結合西藥、中成藥結合西藥、中藥外洗等其他療法結合西藥等幾方面，臨床上取得了顯著成績。方用補陽還五湯出自清代王清任著《醫(yī)林改錯》，具有補氣活血，祛瘀通絡的功效，重用生黃芪為君藥，大補脾胃之元氣，使氣旺血行，瘀祛絡通。以當歸尾為臣，活血，兼能養(yǎng)血；以赤芍、川芎、桃仁、紅花為佐；地龍通經(jīng)活絡。大量補氣藥與少量活血藥相配，氣旺則血行，活血又不傷正，共奏補氣活血通瘀之功。已有研究證明，補陽還五湯聯(lián)合針灸或西藥治療DPN療效顯著,能改善血糖控制,提高神經(jīng)的傳導速度并緩解疼痛癥狀[3-4]。本臨床研究結果亦表明α-硫辛酸可以改善DPN的癥狀，增加下肢神經(jīng)的反應性和傳導速度。但在治療1個療程之后觀察組患者仍有下肢肢體末端皮溫低，時有麻木刺痛感。比較觀察組患者應用補陽還五湯后自覺肢軟無力、四肢麻木、發(fā)涼、疼痛等癥狀明顯改善，行走較前自如，無明顯感覺異常。本次臨床研究中西醫(yī)結合治療具有一定優(yōu)勢。