肝積顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌近期療效研究*

胡 峻，高月求，孫學(xué)華，樂 凡，朱曉駿，周振華，鄭 超，張景豪，岑 戎

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(上海200021)

原發(fā)性肝癌(Primary liver cancer,PLC)是常見的致死性惡性腫瘤之一，可分為三種亞型，其中肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)占約90%，HCC與肝硬化和肝功能障礙密切相關(guān)，且發(fā)病初期無明顯癥狀，臨床上確診時多已處于中晚期，且僅有20.0%～30.0%可選擇手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，生存期短[1-3]。隨著介入放射技術(shù)的發(fā)展，肝動脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已成為中晚期肝癌患者重要治療手段且療效較好[4]。但是單純的TACE也具有一定的副作用，可損害患者肝功能和造成腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[5-6]。近年來，中醫(yī)藥在肝癌的綜合治療中，作用值得肯定并顯示出巨大的優(yōu)勢和潛力，對改善中晚期肝癌患者的臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存期及防治復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面取得了良好的療效[7]。本研究采用肝積顆粒聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者，觀察近期療效。

資料與方法

1 一般資料 患者均為2019年1月1日至8月31日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科住院肝癌患者，選取符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的80例患者，隨機分為對照組和治療組，每組40例。治療組：男28例，女12例；平均年齡(56.57±7.39)歲；平均病程(3.52±1.13)年；肝功能Child-Pugh中A級18例，B級22例；病理分型中結(jié)節(jié)型13 例，塊狀型22例，彌漫型5 例。對照組：男30例，女10例；平均年齡(55.75±8.15)歲；平均病程(3.90±1.34)年；肝功能Child-Pugh中A級21例，B級19例；病理分型中結(jié)節(jié)型10 例，塊狀型19例，彌漫型11 例。兩組患者在基線資料方面具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并屬于2010年巴塞羅那臨床肝癌分期B期的原發(fā)性肝癌患者；符合TACE治療指征；年齡在18～65歲，性別不限；愿意接受中藥治療并簽訂知情同意書。

2 治療方法

2.1 對照組：符合抗病毒指征的患者給予抗病毒治療；伴有肝功能異常者，谷丙轉(zhuǎn)氨酶>2倍正常值，和/或總膽紅素>2倍正常值，給予谷胱甘肽和/或熊膽膠囊治療；并發(fā)腹水的患者給予利尿劑，速尿片10 mg、1次/d、口服,安體舒通 20 mg、1次/d、口服，利尿及營養(yǎng)支持治療；并發(fā)門靜脈高壓癥的患者給予普萘洛爾治療，10 mg/次、1次/d、口服；并發(fā)感染的患者給予抗生素抗感染治療。予肝動脈化療栓塞術(shù)治療。通過數(shù)字減影血管造影(DSA)經(jīng)皮股動脈穿刺插管置管，然后行DSA檢查以充分了解肝臟內(nèi)供血情況，灌注化療藥，灌注結(jié)束后采用40%碘化油進(jìn)行腫瘤供血動脈近端栓塞。

2.2 治療組：在對照組的基礎(chǔ)上，治療組患者治以益氣健脾、軟堅散結(jié)、活血利水，給予基礎(chǔ)方肝積顆粒辨證治療，方藥如下：生牡蠣、黨參、炒白術(shù)、雞骨草、白花蛇舌草各15 g，炙鱉甲、澤蘭、白英各10 g，陳皮、貓爪草各9 g，白茅根30 g，半枝蓮、薜荔果、藤梨根各15 g。伴有右脅悶脹或刺痛、暴躁易怒予元胡、香附，疏肝行氣；伴有脅下腫塊予制半夏、莪術(shù)，化痰散結(jié)；伴有腰膝酸軟者予五味子、枸杞子，補益肝腎；伴有脅肋隱痛，五心煩熱，予龜板、知母滋陰清熱；伴有目黃、身黃、小便黃者，予茵陳、制大黃清熱化濕；伴有腹脹、下肢浮腫者，予車前子、大腹皮利水消腫；伴有神昏、意識不清者，予石菖蒲、敗醬草化痰開竅；1劑/d，早晚分服。兩組治療時間均為3個月。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效中完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，超過30 d；部分緩解(PR)：腫瘤減少50%以上，時間不少于30 d；無變化(SD)：腫瘤減少小于50%或增大未超過25%；進(jìn)展(PD)：一個或多個腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新病變。有效率=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。肝功能相關(guān)指標(biāo)：治療前及術(shù)后3個月ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、Alb變化。甲胎蛋白(AFP)：治療前及術(shù)后3個月AFP變化。生存質(zhì)量量表：治療前及術(shù)后3個月卡諾夫斯基健康狀況量表(Karnofsky Performance Scale，KPS)評分變化[8-9]。不良反應(yīng)發(fā)生率：上消化道出血、肝性腦病及肝腎綜合征的發(fā)生率。

結(jié) 果

1 兩組患者近期療效比較 對照組有效率為42.5%，治療組有效率為65.0%；兩組有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2 兩組患者肝功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組內(nèi)比較，治療后肝功能指標(biāo)均有所改善，相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，對照組ALT、AST、GGT、TBIL、ALB與治療組存在差異，比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者肝功能比較

3 兩組患者AFP及KPS評分比較 治療后兩組AFP、KPS與治療前比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后治療組AFP低于對照組，而KPS評分則高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者AFP及KPS評分比較

4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組在治療過程中出現(xiàn)1例上消化道出血；1例肝腎綜合征；總體不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。對照組在治療過程中出現(xiàn)3例上消化道出血；3例肝性腦??；2例肝腎綜合征；總體不良反應(yīng)發(fā)生率20.0%。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展及治療手段的豐富，HCC的治療除了手術(shù)切除和肝移植外，其他包括射頻消融，放化療以及分子靶向藥如索拉非尼、卡博替尼等的應(yīng)用，顯著改善了HCC患者的預(yù)后，但總體而言5年生存率仍然不能令人滿意[10-12]，且患者承擔(dān)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)較重，復(fù)發(fā)率高，顯著降低了患者的生活質(zhì)量。故積極探索治療肝癌的理想藥物和方法對于肝癌的防治顯得至關(guān)重要[13-14]。

根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌指南，TACE是一種被廣泛接受的用于無法行肝切除和肝移植治療的中、晚期HCC患者的有效替代療法[15-16]。但是單用TACE治療HCC療效具有一定的局限性，而中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療HCC患者，臨床上取得了良好的療效。如中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療巴塞羅那臨床肝癌分期為C 期的原發(fā)性肝癌患者可提高患者的生存率和生存時間[17]。復(fù)元活血湯合化積丸聯(lián)合TACE有助于降低患者的抑郁情況和AFP水平，減少腫瘤復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)[18]。膈下逐瘀湯聯(lián)合TACE可顯著提高患者免疫力及改善肝功能[19]。AFP是肝癌細(xì)胞表達(dá)的高特異性蛋白質(zhì)，在臨床上被認(rèn)為是肝癌的經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物，其在體內(nèi)的水平已成為腫瘤預(yù)后的評估指標(biāo)[20]；KPS 評分是腫瘤患者生活質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)，用于評估患者健康狀況以及腫瘤患者能否耐受化療[21]，在本研究中肝積顆粒可顯著降低AFP水平，提高KPS評分，說明肝積顆粒在改善患者預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量方面具有較理想的效果。

中醫(yī)將肝癌歸屬于“肝積”“積聚”“癥瘕”等范疇。肝癌的主要病機是由于正氣虧虛，臟腑功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰濁、癌毒積聚于肝臟而形成。而在肝癌的形成過程中，正虛是根本，而正氣虧虛以脾腎虧虛最為關(guān)鍵，癌毒是關(guān)鍵，氣滯、血瘀、痰濁是必要條件。早在金元時期張元素指出積之發(fā)病本于內(nèi)虛及“養(yǎng)正積自除”的觀點，脾為后天之本，氣血生化之源，腎為先天之本，為生命的原動力。因此，無論先天稟賦不足，還是后天失養(yǎng)，均可致正氣虧虛，無力拒邪，病邪不去，久之可形成肝積。肝積顆粒是課題組長期實踐中總結(jié)的經(jīng)驗方，黨參、炒白術(shù)、陳皮益氣健脾的功效共為君藥，生牡蠣、炙鱉甲軟堅散結(jié)共為臣藥，薜荔果、澤蘭、白茅根活血調(diào)經(jīng)利水為佐藥，貓爪草、雞骨草、白花蛇舌草、白英、半枝蓮、藤梨根具有抗癌殺毒的功效為使藥，諸藥合用共奏益氣健脾、軟堅散結(jié)、活血利水之功效。

本研究結(jié)果顯示，肝積顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌近期療效及改善肝功能、降低AFP水平、提高患者生存質(zhì)量以及減少術(shù)后不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于對照組。綜上所述，肝積顆粒聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌患者具有良好的近期療效，但是其長期療效如何，仍需進(jìn)一步研究。