益氣通絡(luò)消癥湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及血清sICAM-1、MMP-9水平的影響*

楊艷菁，蔣 玲△，李 霞

1.江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院(張家港 215600)；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(南京 210005)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行性發(fā)展的病情特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者身心健康[1-2]。目前認(rèn)為，呼吸道有害氣體或顆粒引起的慢性炎癥是COPD的主要發(fā)病機(jī)制，臨床常采取復(fù)方異丙托溴銨霧化吸入治療，能夠擴(kuò)張支氣管平滑肌，有效減輕氣道阻塞，但對(duì)肺功能的改善有限，療效難以達(dá)到預(yù)期[3]。中醫(yī)認(rèn)為，COPD穩(wěn)定期的病機(jī)以氣虛血瘀、痰阻經(jīng)絡(luò)為主，應(yīng)行益氣通絡(luò)、化痰祛瘀之治法。有學(xué)者就COPD的病理特征，總結(jié)出“肺絡(luò)微型癥瘕”的中醫(yī)理論，認(rèn)為治療失宜，使得COPD病情遷延，日久氣虛，痰瘀內(nèi)阻，于肺臟脈絡(luò)積聚，而致“微型癥瘕”，造成肺絡(luò)痹阻[4]。筆者基于上述中醫(yī)理論，自擬益氣通絡(luò)消癥湯用于COPD穩(wěn)定期患者治療。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年2月至2019年4月就治于我院的COPD穩(wěn)定期患者86例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，將患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組43例，男26例，女17例；平均年齡(62.54±5.15)歲；平均病程(6.32±1.27)年；平均體質(zhì)指數(shù)(22.75±2.21)kg/m2；病情分級(jí)中Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)23例。觀察組43例，男28例，女15例；平均年齡(63.21±4.96)歲；平均病程(6.46±1.38)年；平均體質(zhì)指數(shù)(22.66±2.67)kg/m2；病情分級(jí)中Ⅰ級(jí)17例，Ⅱ級(jí)26例。兩組一般資料均衡性良好(P>0.05)，本研究得到我院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合中醫(yī)氣虛血瘀痰阻證[6]；處于穩(wěn)定期，病情屬于Ⅰ-Ⅱ級(jí)；年齡40～80歲；自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)病變者；嚴(yán)重心肝腎損害者；伴自身免疫系統(tǒng)疾病者；精神障礙者；過(guò)敏體質(zhì)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：予以復(fù)方異丙托溴銨治療。復(fù)方異丙托溴銨(國(guó)藥準(zhǔn)字H20046117)2.5 ml，以5 ml、0.9% NaCl溶液溶解稀釋，置入霧化器中，行中心供氧驅(qū)動(dòng)霧化，氧流量為8 L/min，持續(xù)吸入20 min。

2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加益氣通絡(luò)消癥湯治療。湯方組成：黃芪、鱉甲各30 g，黨參、茯苓各15 g，地龍12 g，當(dāng)歸、桃仁、川芎、紫菀各10 g，細(xì)辛、水蛭、烏梢蛇各3 g。隨癥加減，喘息明顯者，加沙參10 g；咳嗽明顯者，加川貝母10 g，痰液明顯者，加金銀花、連翹各10 g。1劑/d，水煎取汁300 ml，于早晚兩次分服。兩組均治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) ①癥狀評(píng)分：根據(jù)中醫(yī)癥狀分級(jí)量化表[6]進(jìn)行癥狀(咳嗽、咳痰、喘息、氣促)評(píng)分，各項(xiàng)得分范圍均為0～9分，評(píng)分越高，則癥狀越明顯。②肺功能：采用德國(guó)耶格MS-Diffusion肺功能儀進(jìn)行肺功能測(cè)定，包括呼吸高峰流量(Peak expiratory flow，PEF)、1秒用力呼吸容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)等。③呼吸肌疲勞及生活質(zhì)量：行COPD評(píng)估測(cè)試(COPD assessment test，CAT)評(píng)估患者生活質(zhì)量，CAT評(píng)分越高，生活質(zhì)量越差；行改良呼吸困難分級(jí)量表(Modified British Medical Research Council，mMRC)測(cè)評(píng)，以對(duì)呼吸肌疲勞程度進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高，則提示呼吸肌疲勞越嚴(yán)重；并行6 min步行試驗(yàn)(6-minute walk test，6MWT)評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)能力[7-8]。④血清學(xué)指標(biāo):采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心(3000 r/min)10 min，留取上清液，行可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(Soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、趨化因子配體18(CC-chemokine ligand-18，CCL-18)的測(cè)定，檢測(cè)方法均為酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒均為北京欣博生物科技有限公司產(chǎn)品。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀顯著緩解，治療后癥狀總評(píng)分相比治療前降低程度≥70%；有效：臨床癥狀緩解，治療后癥狀總評(píng)分相比治療前降低程度超過(guò)30%；無(wú)效：臨床癥狀基本未見緩解，癥狀總評(píng)分降低程度不足30%。以顯效、有效之和為總有效。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為95.35%，對(duì)照組為76.74%；兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.198、P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者癥狀評(píng)分比較 兩組癥狀評(píng)分比較，在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后比治療前降低(P<0.05)；治療后觀察組癥狀評(píng)分比對(duì)照組改善更多(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者癥狀評(píng)分比較(分)

3 兩組患者肺功能比較 兩組肺功能指標(biāo)在治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后比治療前均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組肺功能各指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組，相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肺功能比較

4 兩組患者CAT、mMRC評(píng)分及6MWT比較 兩組治療前CAT、mMRC評(píng)分及6MWT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后CAT、mMRC相比治療前均顯著降低(P<0.05)，6MWT評(píng)分相比治療前均顯著增大(P<0.05)；且治療后對(duì)比，觀察組上述指標(biāo)均較對(duì)照組更優(yōu)(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者CAT、mMRC評(píng)分及6MWT比較

5 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組血清sICAM-1、MMP-9、CCL-18水平在治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后相比治療前均顯著降低(P<0.05)；且治療后上述指標(biāo)對(duì)比，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清sICAM-1、MMP-9、CCL-18水平比較

6 兩組患者安全性比較 治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)情況。

討 論

COPD治療失宜，病情遷延不愈，日久肺氣耗損，肺氣虛虧，肺失治節(jié)，氣血津液正化失司，津凝生痰，血滯不流成瘀，痰瘀互結(jié)，于肺臟脈絡(luò)積聚，而致“微型癥瘕”并逐漸形成癥積，造成肺絡(luò)痹阻[9-10]。肺絡(luò)分氣絡(luò)與血絡(luò)，就解剖結(jié)構(gòu)而言，肺氣絡(luò)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的氣管、支氣管、肺泡囊及肺泡管等基本吻合，肺血絡(luò)則與肺系血管、微血管高度一致[11]。因此，COPD氣道重塑病位側(cè)重于肺血絡(luò)，屬于肺血絡(luò)病。結(jié)合肺絡(luò)癥瘕中醫(yī)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為COPD氣道重構(gòu)具有癥瘕特征，但肉眼難以察覺(jué)，需依靠顯微鏡進(jìn)行觀察，COPD氣道重塑包括氣道及血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液分泌增多、血管平滑肌增生、細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積、管壁增厚等一系列變化，這些氣道重構(gòu)的病理改變屬于中醫(yī)癥瘕范疇，因此從中醫(yī)病機(jī)上講，COPD的氣道重構(gòu)由“癥瘕”阻滯肺血絡(luò)所引起，應(yīng)重視“癥瘕”的消散，以此來(lái)干預(yù)氣道重塑的病理過(guò)程[12-13]。癥瘕內(nèi)生，阻滯于肺絡(luò)，日久邪氣抵達(dá)經(jīng)隧，氣滯血凝，痰瘀互結(jié)，經(jīng)絡(luò)阻滯，因此在益氣祛痰化瘀的基礎(chǔ)上，還應(yīng)注重消癥通絡(luò)。

益氣通絡(luò)消癥湯中，黃芪益氣健脾，黨參健脾補(bǔ)肺，紫菀、細(xì)辛宣暢肺氣、溫肺平喘，當(dāng)歸、桃仁、川芎養(yǎng)血和營(yíng)、活血化瘀、止咳平喘；鱉甲、地龍、水蛭、烏梢蛇均為消癥通絡(luò)之品，地龍、水蛭活血化瘀，善于搜剔竄透，攻通邪結(jié)，進(jìn)而通絡(luò)消癥，并可引諸藥下行，直達(dá)病所；鱉甲、烏梢蛇通經(jīng)絡(luò)，軟堅(jiān)散結(jié)，能夠逐漸消散癥瘕，從而通肺血絡(luò)，正化肺之氣血，此為益氣通絡(luò)消癥湯之核心?？傊?，全方標(biāo)本兼顧，合奏健脾益氣、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)消癥。

本研究顯示，相比對(duì)照組，觀察組總有效率明顯增高，癥狀評(píng)分、肺功能指標(biāo)、CAT、mMRC評(píng)分改善更優(yōu)，表明益氣通絡(luò)消癥湯治療COPD穩(wěn)定期患者療效顯著，有效緩解臨床癥狀，改善肺功能，提高生活質(zhì)量。6MWT是測(cè)試運(yùn)動(dòng)耐力的重要指標(biāo)，亦能夠反映COPD患者心肺功能水平。本研究顯示，兩組治療后6MWT相比治療前均增大，且觀察組相比對(duì)照組增大更顯著，提示益氣通絡(luò)消癥湯可有效改善患者運(yùn)動(dòng)耐力，增強(qiáng)心肺功能，這與益氣通絡(luò)消癥湯組方成分密切關(guān)聯(lián)。益氣通絡(luò)消癥湯既能夠補(bǔ)益宗氣、調(diào)節(jié)脾肺，使肺能衛(wèi)外，脾能生化，又可活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)消癥，攻補(bǔ)兼施，從而促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、桃仁、紫苑具有鎮(zhèn)咳、平喘的作用；茯苓、當(dāng)歸具有顯著抗炎作用；地龍具有抗菌消炎、平喘止咳、通絡(luò)的作用；細(xì)辛能夠通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、松弛氣管平滑肌等機(jī)制而發(fā)揮平喘、祛痰等作用[14-15]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[16]，益氣通絡(luò)消癥方能夠抑制血管平滑肌增生，減輕管壁增厚，從而緩解COPD氣道重構(gòu)。由此可見，益氣通絡(luò)消癥方能夠通過(guò)發(fā)揮多角度、多靶點(diǎn)作用而促進(jìn)COPD患者病情緩解。

隨著對(duì)COPD病理機(jī)制研究的深入開展，發(fā)現(xiàn)除常規(guī)炎癥因子外，多種黏附因子及細(xì)胞趨化因子也在COPD慢性氣道炎癥及氣道重構(gòu)的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，對(duì)患者肺功能、臨床癥狀及運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生著影響[17]。sICAM-1是一種新型的細(xì)胞黏附因子，參與了慢性炎癥過(guò)程，其表達(dá)增高及發(fā)揮的黏附功能，對(duì)COPD氣道炎癥啟動(dòng)及持續(xù)有重要促進(jìn)作用。COPD過(guò)程中炎癥細(xì)胞分泌大量MMPs，MMPs對(duì)肺外基質(zhì)有降解作用，可使細(xì)胞壁變薄，肺泡結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而使得COPD病情加重[18]。研究表明，MMP-9與COPD氣道炎癥緊密相關(guān)，其表達(dá)增高可能是COPD急性發(fā)作的重要因素。CCL-18是一種主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的CC族趨化因子，能夠募集炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在呼吸道的遷移、聚集，激活呼吸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。本研究顯示，兩組治療后血清sICAM-1、MMP-9、CCL-18水平均明顯降低，且觀察組降低相比對(duì)照組更顯著，提示益氣通絡(luò)消癥湯能夠有效下調(diào)趨化因子、黏附因子表達(dá)，從而抑制COPD患者氣道炎癥反應(yīng)，減輕氣道重構(gòu)，這亦是增強(qiáng)療效之關(guān)鍵。