清肺化痰湯合千金葦莖湯加減對(duì)支氣管擴(kuò)張患者FEV1、FVC及PEF水平的影響*

劉潔靜,馮京帥,李 霞,李炬明

北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院呼吸科(北京 101300)

支氣管擴(kuò)張是由多種原因造成的慢性氣流受限，以長時(shí)間咳嗽、咳大量濃痰及反復(fù)咯血為主要臨床表現(xiàn)，病程較長，且肺功能呈進(jìn)行性下降，發(fā)病10年的病死率超過33.33%，對(duì)患者的生命健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅[1-2]。目前，臨床常采用化痰、止咳、平喘、抗感染等常規(guī)治療，但支氣管擴(kuò)張癥易反復(fù)發(fā)作，抗感染藥物以抗生素治療為主，長期使用抗生素易發(fā)生耐藥性，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌定植，對(duì)該病的治療造成不同程度的影響。因此，如何有效治療支氣管擴(kuò)張是近年來臨床研究的重點(diǎn)課題之一。隨著臨床研究的開展，多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在支氣管擴(kuò)張治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。清肺化痰湯合千金葦莖湯具有清熱瀉肺豁痰之效，可治療肺熱壅盛證的多種肺系疾病。因此，本研究以支氣管擴(kuò)張患者為研究對(duì)象，觀察清肺化痰湯合千金葦莖湯加減對(duì)支氣管擴(kuò)張患者第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)預(yù)計(jì)值百分比、最大肺活量(Forced vital capacity,FVC)預(yù)計(jì)值百分比及最大呼氣流量(Peak expiratory flow,PEF)水平的影響，以期為臨床提供借鑒。

資料與方法

1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月我院呼吸科收治的108例支氣管擴(kuò)張患者為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為研究組和對(duì)照組，各54例。研究組：男36例、女18例，年齡43～73歲、平均(48.83±7.21)歲，病程0.65～5.41年、平均(3.01±0.21)年，其中混合性擴(kuò)張14例、囊狀擴(kuò)張25例、柱狀擴(kuò)張15例。對(duì)照組：男37例、女17例，年齡42～74歲、平均(48.65±6.79)歲，病程為0.63～5.39年、平均(3.11±0.19)年，其中混合性擴(kuò)張13例、囊狀擴(kuò)張26例、柱狀擴(kuò)張15例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均自愿參與研究并簽署知情同意書，且本研究方案的制定符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第7版及《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》[3]中關(guān)于支氣管擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中關(guān)于支氣管擴(kuò)張肺熱壅盛證辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：咳嗽痰多，痰黃、綠黏稠或有臭味、反復(fù)咯血，咳甚胸悶氣促，或有身熱，口渴口臭，便秘溲赤。次癥：舌質(zhì)紅，苔黃厚膩，脈弦數(shù)或滑。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合上述西醫(yī)及中醫(yī)中關(guān)于支氣管擴(kuò)張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整；所有患者精神及免疫功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的肝、腎和血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；經(jīng)檢查由結(jié)核、腫瘤等明確病因所致的慢性咳嗽者；高熱、大咯血、呼吸衰竭等危重支擴(kuò)患者；合并冠心病或心律不齊者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期女性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染、調(diào)節(jié)免疫、藥物化痰、體位引流及對(duì)癥治療。

2.2 研究組：清肺化痰湯合千金葦莖湯加減治療，桑白皮、瓜瓣、魚腥草、葦莖、瓜蔞、薏苡仁各30 g，黃芩、山梔子、白頭翁各15 g，杏仁、知母各10 g，浙貝母、桃仁各20 g，生大黃、生甘草各6 g。辨證加減：若兼外感加荊芥、牛蒡子；咳甚加百部；痰多加膽南星、半夏；便秘加生大黃，瀉腑通便，釜底抽薪；咳血甚者加仙鶴草、白及、大小薊。1劑/d，水煎服，早晚分服，連服2周。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)計(jì)治療前及治療后2周兩組患者肺功能、中性粒細(xì)胞百分比(Percentage of neutrophil,NP)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(Tissue inhibitor of metalloproteinasel,TIMP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2(Macrophage inflammatory protein 2,MIP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (Matrix metalloprotein 9,MMP-9)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin8,IL-8)、24 h總痰量，并觀察治療后2周治療效果及不良反應(yīng)。

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)：主癥包括咳嗽痰多，痰黃，綠黏稠或有臭味，或反復(fù)咯血，咳甚胸悶氣促，或有身熱，口渴口臭，便秘溲赤。次癥：舌質(zhì)紅，苔黃厚膩，脈弦數(shù)或滑。其中主癥嚴(yán)重情況及計(jì)分主要根據(jù)無(0分)、輕(2分)、中(4分)及重(6分)；次癥嚴(yán)重情況及計(jì)分主要根據(jù)無(0分)、輕(1分)、中(2分)及重(3分)。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及治療后2周的中醫(yī)證候積分減少情況對(duì)其治療效果進(jìn)行評(píng)定。痊愈：中醫(yī)證候消失或基本消失，中醫(yī)證候積分降低幅度≥95%；顯效：中醫(yī)證候改善明顯，中醫(yī)證候積分降低幅度≥70%且<95%；有效：中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分降低幅度≥30%且<70%；無效：中醫(yī)證候改善不明顯，中醫(yī)證候積分降低幅度<30%。

3.2 肺功能：分別在治療前、治療后2周對(duì)所有患者進(jìn)行肺功能指標(biāo)檢測，采用PDS公司KOKO臺(tái)式肺功能儀對(duì)其肺功能進(jìn)行檢測，包括FEV1、FVC、PEF及最大通氣量(Maximal voluntary ventilation,MVV)。

3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：分別在治療前及治療后2周抽取所有患者肘靜脈血3～5 ml，離心分離血清后保存于-30°C冰箱內(nèi)，采用血液分析儀及配套試劑盒對(duì)NP進(jìn)行檢測；TIMP-1、MIP-2、MMP-9采用ELISA法檢測，試劑盒購自上海藍(lán)基生物科技有限公司；IL-8采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自北京普贊生物技術(shù)有限公司。上述操作均嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作。

3.4 24 h總痰量：分別在治療前及治療后1周、治療后2周采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)容器收集所有患者晝夜痰液并稱重，取其平均值為治療前后24 h總痰量。

3.5 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)在治療過程中出現(xiàn)的腹瀉、惡心等不良反應(yīng)，并在治療前及治療后2周對(duì)肝腎功能、尿、血常規(guī)進(jìn)行檢測。

結(jié) 果

1 兩組患者治療效果比較 治療后2周，研究組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2 兩組患者治療前后肺功能比較 治療前，兩組患者FEV1、FVC、PEF及MVV水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后， 兩組患者FEV1、FVC、PEF及MVV水平均有所上升，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組FEV1、FVC、PEF及MVV水平均高于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組患者NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8比較 治療前,兩組NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均有所下降，TIMP-1水平升高，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中研究組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均低于對(duì)照組，而TIMP-1水平高于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

表3 兩組患者NP、TIMP-1、MIP-2、MMP-9及IL-8比較

4 兩組患者24 h總痰量比較 治療前，兩組24 h總痰量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2周，兩組24 h總痰量均較治療前降低，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2周研究組24 h總痰量低于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者24 h總痰量比較(ml)

5 兩組患者不良反應(yīng)比較 在治療過程中，兩組患者均無不良反應(yīng)，且肝腎功能、尿常規(guī)、血常規(guī)均正常。

討 論

支氣管擴(kuò)張?jiān)谥嗅t(yī)屬“肺癰” “咳嗽”等范疇，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中肺為嬌臟、主氣、司呼吸、外感內(nèi)傷均可犯肺。支氣管擴(kuò)張為經(jīng)年宿疾，其證型可分為氣虛血瘀痰阻證、氣虛失攝證、陰虛火旺證、肝火犯肺證、風(fēng)熱襲肺證及肺熱壅盛證，其中肺熱壅盛證在臨床最為常見，肺熱壅盛證主要病機(jī)為肺為嬌臟、感受外邪、日久不愈則化郁化熱、熱邪蘊(yùn)肺、肺失清肅、肺氣上逆則為咳嗽；邪熱蒸液為痰，痰結(jié)成膿，常吐黃痰；痰涎壅滯，致使氣機(jī)不暢，癥見胸痛氣短；若熱傷肺絡(luò)，絡(luò)損血溢，可致咳血[6]。該病患者以本虛標(biāo)實(shí)最為常見，故治則為清熱瀉肺豁痰。

清肺化痰湯合千金葦莖湯中桑白皮具有瀉肺平喘，行水消腫之功效[7]；黃芩具有清熱燥濕、涼血解毒之功效[8]；山梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、消腫止痛之功效[9]；杏仁具有止咳潤肺之功效；知母具有清熱瀉火、滋陰潤燥之功效；瓜蔞具有清熱化痰、利氣寬胸、散結(jié)消癰之功效；浙貝母具有化痰止咳、清熱散結(jié)之功效；白頭翁具有清熱解毒涼血之功效；魚腥草具有清熱解毒之功效；葦莖具有清熱生津之功效；瓜瓣具有潤肺、化痰、消癰之功效；薏苡仁具有補(bǔ)肺、清熱、利濕之功效；桃仁具有活血祛瘀、止咳平喘之功效；生大黃具有瀉熱逐瘀、涼血解毒之功效；生甘草具有清熱解毒、調(diào)和藥性之功效。諸藥合用共達(dá)清熱瀉肺豁痰之功效。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效改善支氣管擴(kuò)張患者臨床癥狀，提高治療效果。

支氣管擴(kuò)張的基本病理特點(diǎn)及肺功能改變的根本原因是支氣管管腔增大，管壁增厚，并伴有膿性分泌物、氣道周圍組織炎癥及遠(yuǎn)端氣道阻塞。其中肺功能主要表現(xiàn)是增加的氣道阻力、彌散功能障礙、通氣功能及氣道高反應(yīng)性[10]。據(jù)相關(guān)研究提示[11]，超過80%的支氣管擴(kuò)張患者存在阻塞性通氣障礙，特別是FEVl水平較低，其中大部分患者彌散功能呈進(jìn)行性下降狀態(tài)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。支氣管擴(kuò)張治療目的是對(duì)其病因進(jìn)行治療，同時(shí)對(duì)疾病的進(jìn)展進(jìn)行阻止，可有效維持和恢復(fù)肺功能，從而提高患者的生活質(zhì)量[12]。而肺功能通氣的綜合指標(biāo)主要包括FEV1、FVC、PEF及MVV水平，其中FEV1不僅是評(píng)價(jià)肺通氣功能障礙的主要指標(biāo)，而且是可作為評(píng)價(jià)支氣管擴(kuò)張嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，治療后2周，研究組FEV1、FVC、PEF及MVV水平均明顯高于對(duì)照組，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效促使FEV1、FVC、PEF及MVV水平提高，從而恢復(fù)患者肺功能。

支氣管擴(kuò)張病理表現(xiàn)為支氣管基質(zhì)破壞，基質(zhì)金屬蛋白酶的主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)，其中MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶中的重要成員，對(duì)支氣管基質(zhì)可起到破壞作用[13]。TIMP-1是MMP-9的體內(nèi)抑制劑，其可通過抑制MMP-9活性降低對(duì)基質(zhì)的破壞程度，故維持體內(nèi)TIMP-1與MMP-9的平衡可保持支氣管基質(zhì)的相對(duì)完整性。支氣管擴(kuò)張患者因感染或免疫原因致使TIMP-1與MMP-9失衡，會(huì)加重支氣管基質(zhì)受破壞程度[14]。MIP-2是趨化因子CXC超家族的成員，其可加重炎癥病變。IL-8是特異性趨化中性粒細(xì)胞，由IL-6、IL-1β等促炎因子釋放，而上述促炎因子可集中活化中性粒細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。NP為炎性標(biāo)志物，在一定程度上可作為判斷患者病情程度的重要指標(biāo)。支氣管擴(kuò)張患者支氣管壁細(xì)胞受損，會(huì)導(dǎo)致氣道阻塞，氣道內(nèi)黏膜分泌過多，增加痰液黏度，難以排出，在治療該病時(shí)應(yīng)結(jié)合排痰藥將痰液排出。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組NP、MIP-2、MMP-9及IL-8水平均低于對(duì)照組，而TIMP-1水平高于對(duì)照組，治療后2周的24 h總痰量明顯低于對(duì)照組，且不增加不良反應(yīng)，提示清肺化痰湯合千金葦莖湯加減可有效調(diào)節(jié)支氣管擴(kuò)張患者體內(nèi)MIP-2、MMP-9水平，降低炎癥反應(yīng)。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分析，清肺化痰湯合千金葦莖湯中桑白皮中提取物、非丙酮、堿提物及丙酮提取物均具有抗炎作用[15]，且桑白皮總黃酮為其活性成分，具有顯著的抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳作用；另外，桑白皮中的桑皮苷具有平喘作用。黃芩中有效成分為黃酮類化合物，其具有抗炎、抗菌、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫等廣泛的藥理活性[16]。瓜蔞可抑制多種細(xì)菌，同時(shí)瓜蔞中半胱氨酸能裂解痰液黏蛋白，對(duì)痰液黏稠度具有下調(diào)作用，從而有利于咳出痰液[17]。浙貝母藥效活性成為異甾體生物堿類，具有祛痰、鎮(zhèn)咳的作用。魚腥草所含有效成分具有抗炎、止咳及調(diào)節(jié)免疫的功效；葦莖的提取液及多糖具有增加免疫、抗菌等作用[18]。桃仁提取物中具有抑制浮腫的桃仁蛋白PR-A、PR-B，可有效抑制血管通透性亢進(jìn)，具有抗炎作用。生甘草中甘草甜素及甘草次酸有糖皮質(zhì)激素樣作用，對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的傷害可起到對(duì)抗作用，同時(shí)有利于咽部及支氣管黏膜分泌，可促使痰液排出，具有祛痰鎮(zhèn)咳的作用。