補陽還五湯聯(lián)合西藥治療急性腦梗死療效及對患者血管斑塊穩(wěn)定性及血清因子水平的影響*

梁春玲，陳曉杰，劉祖發(fā)，劉 杰，張宗耀，閆 威

中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院(北京 100102)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)是由局灶性急性腦供血不足所致的臨床常見腦血管疾病，多發(fā)于中老年人群，具有高致殘率、高病死率等特點，可對患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。針對ACI患者，西醫(yī)多通過溶解血栓、改善微循環(huán)等方式恢復(fù)腦局部血供及神經(jīng)功能，但效果有限[2]。既往研究表明，中醫(yī)藥治療腦血管疾病存在一定優(yōu)勢，ACI即中醫(yī)所說的“中風(fēng)病”，是由氣血逆亂、風(fēng)火痰瘀所引發(fā)的腦脈閉阻[3]，與勞欲過度、內(nèi)傷積損、飲食不節(jié)、心肝腎陰陽失調(diào)等因素有關(guān)，多屬氣虛血瘀之證，應(yīng)以補氣活血通絡(luò)為主要治療原則[4]。補陽還五湯屬理血劑，其在中風(fēng)之氣虛血瘀證患者中的中醫(yī)療效已得到證實[5]，但臨床尚未討論其對血管斑塊穩(wěn)定性、血清胱抑素C(Cystatin C，CysC)、淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A，SAA)等方面的影響。本研究采取補陽還五湯聯(lián)合治療，旨在全方位分析其在ACI患者中的應(yīng)用效果。

資料與方法

1 一般資料 選取2018年3月至2020年1月我院122例ACI患者，隨機數(shù)字表法分研究組、對照組，各61例。研究組：男36例，女25例；年齡47～73歲，平均(60.89±6.03)歲；發(fā)病時間13～42 h，平均(26.22±6.58)h；入院時美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分5～18分，平均(11.67±3.09)分；梗死部位中基底節(jié)區(qū)38例，腦葉12例，腦干7例，小腦4例；合并高血壓29例，糖尿病22例，冠心病14例。對照組：男34例，女27例；年齡49～74歲，平均(61.42±6.09)歲；發(fā)病時間12～40 h，平均(25.63±6.45)h；入院時NIHSS評分5～19分，平均(12.13±3.14)分；梗死部位中基底節(jié)區(qū)39例，腦葉13例，腦干6例，小腦3例；合并高血壓31例，糖尿病24例，冠心病12例。兩組性別、年齡、發(fā)病時間、入院時NIHSS評分、梗死部位、合并慢性疾病等基礎(chǔ)資料均衡，具有可比性(P>0.05)，且研究征得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)頭顱CT、MRI等影像學(xué)檢查確診，即腦血管造影顯示局部腦動脈狹窄、閉塞或扭曲；查體存在神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；頭顱CT或MRI檢查可見梗死灶，無占位效應(yīng)，存在動脈粥樣硬化等腦梗死危險因素；于安靜狀態(tài)下或活動中起??；面部、肢體麻木、語言障礙等癥狀于數(shù)小時內(nèi)達(dá)到高峰；局部腦血流測定顯示存在不對稱性腦灌注；均為首次發(fā)病，發(fā)病時間均在2 d之內(nèi)；各項生命體征穩(wěn)定；神志基本清醒，可配合相關(guān)檢查及治療；臨床資料完整；患者及其家屬均知情本研究并簽署同意書。中醫(yī)辨證均屬中風(fēng)之氣虛血瘀證：頭痛且痛處不移或針刺，如炸裂，肢痛不移，口唇紫暗，舌質(zhì)、爪甲青紫，瞼下青黑，伴有偏身麻木、半身不遂、言語蹇澀，脈象沉弦細(xì)或沉弦遲，澀或結(jié)代[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦卒中；栓子脫落性腦栓塞；重要器官功能不全；精神類疾病史；中樞神經(jīng)嚴(yán)重受損；凝血功能障礙；合并免疫系統(tǒng)疾?。缓喜?yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重心房纖顫、心瓣膜病等心臟疾??；存在出血傾向；對本研究所用藥物存在使用禁忌證；近期嚴(yán)重感染、手術(shù)史；惡性腫瘤；肢體殘疾。

2 治療方法

2.1 對照組：予以營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)平衡等，靜脈滴注20%甘露醇(國藥準(zhǔn)字H20043784)脫水降低顱內(nèi)壓。積極防治并發(fā)癥，對合并慢性疾病患者根據(jù)其病情情況予以血糖、血壓、血脂調(diào)控等。常規(guī)西藥治療：靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20100041)100 mg，滴注時間為50 min以上，2 次/d；同時于第1天口服阿司匹林(國藥準(zhǔn)字H20140236)300 mg，視病情后改為100 mg/d，口服阿托伐他汀鈣片(國藥準(zhǔn)字H20051408)20 mg/d。

2.2 研究組：基于對照組采取補陽還五湯治療。方劑組成：黃芪60 g，川芎20 g，當(dāng)歸15 g，赤芍10 g，桃仁、地龍各12 g，紅花9 g。隨證加減：大便秘結(jié)者加炒火麻仁12 g；痰熱者加黃芩10 g；脾胃虛弱者加黨參15 g，白術(shù)12 g；言語不暢者加遠(yuǎn)志、石菖蒲各12 g。用法用量：1劑/d，常規(guī)水煎2次，共取汁約400 ml，分早晚2次溫服。兩組均連續(xù)治療14 d。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)療效：臨床痊愈為中醫(yī)臨床癥狀、體征完全或基本消失，中醫(yī)證候積分減少幅度在95%以上；顯效為中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少幅度為70%～95%；有效為中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少幅度為30%～69%；無效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。中醫(yī)證候積分：①偏身麻木中無記0分，感覺稍減弱記1分，感覺減退記2分，無感覺或麻木記3分；②半身不遂中無記0分，行走稍不便記1分，部分需借助外力記2分，完全需借助外力記3分；③言語蹇澀中無記0分，稍欠流利記1分，可分辨部分詞句記2分，完全不能分辨詞句記3分。兩組治療前后血管斑塊穩(wěn)定性：采用120 V管電壓及80 ml碘對比劑，掃描范圍從主動脈弓至顱頂，將頸內(nèi)動脈設(shè)定為感興趣區(qū)，以迭代技術(shù)對CT掃描所得容積數(shù)據(jù)實施重建，通過最大密度投影、容積再現(xiàn)、曲面重建技術(shù)實施多平面、多角度觀察，以外周血管軟件分析血管斑塊穩(wěn)定性。腦血流動力學(xué)指標(biāo)：通過經(jīng)顱多普勒超聲(型號EK-1000B)記錄大腦中動脈(Middle cerebral artery，MCA)、大腦前動脈(Anterior cerebral artery，ACA)、大腦后動脈(Posterior cerebral artery，PCA)血流速度。血清SAA、CysC水平：采集晨空腹靜脈血約3 ml，室溫下放置30 min后，以3500 r/min速度離心，分離上層血清，采用全自動生化分析儀(型號AU2700)以免疫放射分析法測定SAA水平，以膠乳免疫比濁法測定CysC水平。所有檢驗操作均由檢驗?？迫藛T依照試劑盒及儀器說明嚴(yán)格執(zhí)行。

結(jié) 果

1 兩組患者中醫(yī)療效比較 研究組的中醫(yī)治療總有效率為88.52%，高于對照組的72.13%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)療效比較[例(%)]

2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組中醫(yī)證候比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組偏身麻木、半身不遂、言語蹇澀積分均降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

3 兩組患者血管斑塊穩(wěn)定性比較 治療前兩組易損斑塊、穩(wěn)定斑塊、混合斑塊、檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組穩(wěn)定斑塊檢出率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血管斑塊穩(wěn)定性比較[例(%)]

4 兩組患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較 治療前兩組腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組PCA、ACA、MCA血流速度升高，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較(cm/s)

5 兩組患者血清SAA、CysC水平比較 治療前兩組血清SAA、CysC水平比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組血清SAA、CysC水平降低，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血清SAA、CysC水平比較

6 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間研究組出現(xiàn)頭暈2例，惡心2例，局部皮疹2例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.48%(7/61)。對照組出現(xiàn)頭暈1例，惡心2例，局部皮疹1例，嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.20%(5/61)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

在糾正水電解質(zhì)平衡、降低顱內(nèi)壓等對癥支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)保護劑、抗血小板聚集、他汀類藥物是西醫(yī)常規(guī)治療方法，可一定程度改善局部腦組織供血狀態(tài)，緩解臨床癥狀，但無法有效發(fā)揮全面改善作用，多數(shù)患者治療后難以達(dá)到理想治療效果[8]。

中醫(yī)學(xué)理論中，ACI屬“卒中”“中風(fēng)”范疇，以偏身麻木、半身不遂、言語蹇澀為主要表現(xiàn)[9]，多由風(fēng)、火、痰、瘀、虛所致，臟腑功能失調(diào)、氣血不足、瘀血停滯是其主要病機[10-11]。氣為血之帥，氣虛及元氣衰弱，進而使血運無力，防御、固攝之力下降，產(chǎn)生痰瘀并阻滯于脈道；而血為氣之母，陰血虧虛易使筋脈肌肉、腦髓、舌體失養(yǎng)，虛風(fēng)內(nèi)動，上擾神明，進而引發(fā)一系列中風(fēng)表象[12-13]。依照上述理論，本研究在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上輔以補陽還五湯對ACI患者實施治療。補陽還五湯屬益氣活血代表方劑，主治氣虛血瘀證，方中重用黃芪，可有效發(fā)揮益氣作用，川芎、當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花可活血化瘀，同時兼顧養(yǎng)血功效，地龍屬動物類藥材，可通行經(jīng)絡(luò)、活血化瘀，全方以補氣藥為主，同時配合活血通絡(luò)藥，進而發(fā)揮益氣活血、通絡(luò)化瘀之功效[14-15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，補陽還五湯具有擴張血管、延長凝血酶原時間、凝血活酶時間、抑制血小板活化、清除自由基作用，進而發(fā)揮溶栓、抗血栓形成效果，增加缺血區(qū)域腦組織血液灌流量，改善再灌注損傷[16]，同時還可提高周圍神經(jīng)損傷后脊髓前角運動神經(jīng)元、脊神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元存活率，抑制神經(jīng)元胞體萎縮，提升神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)及再生作用[17]。

賈建立[18]以補陽還五湯加減輔治ACI，結(jié)果顯示，補陽還五湯可有效促進患者口眼斜癥狀改善，同時可提高其肢體活動、肌力、吞咽功能，改善血液黏度及腦動脈血流速度。本研究結(jié)果中，研究組中醫(yī)療效明顯提升，且中醫(yī)證候積分、腦血流動力學(xué)等方面均得到了顯著改善，與上述研究結(jié)果相符，可見中西醫(yī)綜合治療ACI具有積極意義。ACI存在血管壁病變、血流異常、局部組織缺血缺氧軟化壞死等病理性改變[19]，補陽還五湯重用補氣藥，略佐活血通絡(luò)藥，可整體性調(diào)理機體氣血不足、瘀血停滯狀態(tài)。多糖、黃芪甲苷、芍藥苷等有效成分可降低內(nèi)皮素水平、改善血管內(nèi)皮功能，改善全血黏度，同時還可通過保護紅細(xì)胞變形能力、增加紅細(xì)胞膜流速等抑制血小板凝集，減少氧化脂質(zhì)生成[20]。因此認(rèn)為其與抗凝藥、神經(jīng)保護劑等藥物聯(lián)用時可發(fā)揮協(xié)同增效作用，提高抗腦缺血作用，進而改善臨床治療效果。

在此基礎(chǔ)上，本研究進一步分析補陽還五湯聯(lián)合治療對ACI患者血管斑塊穩(wěn)定性、血清CysC、SAA水平的影響。血管斑塊穩(wěn)定性是ACI重要影響因素之一，受炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外脂質(zhì)等多種因素影響，易損斑塊、混合斑塊的脫落或破裂與炎癥共存，易造成管腔堵塞，使局部腦組織發(fā)生缺血性改變及細(xì)胞毒性水腫，進而引發(fā)ACI[21]。CTA檢查在血管畸形、血管粥樣斑塊等病變的診斷方面具有一定優(yōu)越性，可準(zhǔn)確評估頸部動脈粥樣斑塊性質(zhì)，進而為臨床治療提供直觀性影像學(xué)信息[22]。 CTA具有掃描速度快，無創(chuàng)和密度分辨率高的特點，根據(jù)斑塊CT值可以區(qū)別斑塊內(nèi)組織成分。易損斑塊中富脂斑塊的CT值多≤50 HU,以纖維成分為主的斑塊CT值多為50～130 HU，而穩(wěn)定斑塊的CT值多≥130 HU，且多以鈣化為主。ACI患者局部存在復(fù)雜炎性反應(yīng)，CysC、SAA水平較高，其中血清SAA是急性時相反應(yīng)蛋白，參與調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇逆轉(zhuǎn)運，增加動脈硬化部位脂質(zhì)沉積，同時可進入血液循環(huán)，對內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、肝細(xì)胞等產(chǎn)生刺激作用，增加促炎因子釋放，引起巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞在動脈內(nèi)膜浸潤，加速動脈硬化過程，屬炎癥重要標(biāo)志物，且與ACI病情嚴(yán)重程度呈明顯相關(guān)性[23]。CysC除反映腎小球過濾變化外，還參與炎癥及動脈硬化性血管病變發(fā)生發(fā)展過程，血清CysC水平升高可增加缺血性腦血管病風(fēng)險[24]。本研究結(jié)果顯示，采用補陽還五湯聯(lián)合治療可有效改善ACI患者血管斑塊穩(wěn)定性，降低血清CysC、SAA水平。血管斑塊主要由脂質(zhì)沉積于血管壁形成，易損斑塊易隨血液流動形成血栓堵塞遠(yuǎn)端血管。補陽還五湯中桃仁、紅花、赤芍和川芎等藥物均有活血化瘀功效，其中黃酮類化合物、羥基紅花黃色素A具有抗氧化效果可有效清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化形成，提高神經(jīng)元缺血耐受性的同時促進新生血管生成，增加缺血區(qū)血流量，減輕局部炎癥狀態(tài)，與阿托伐他汀鈣、阿司匹林等西醫(yī)常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮抑制血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)、抗血小板凝集傾向兩方面作用，進而有效穩(wěn)定斑塊。

綜上可知，與單一常規(guī)西藥治療比較，聯(lián)合應(yīng)用補陽還五湯輔助治療可有效發(fā)揮中醫(yī)藥在腦血管疾病治療中的優(yōu)勢，在保證治療安全性的同時，顯著改善ACI患者臨床癥狀，增加缺血區(qū)域血液供應(yīng)，減輕局部炎癥，提高血管斑塊穩(wěn)定性。