奧利司他結(jié)構(gòu)與光譜性質(zhì)的密度泛函理論研究

李蔭 徐裕深 梁小蕊

摘 ? ? ?要：采用密度泛函理論B3LYP方法，研究了奧利司他分子。用 6-31G（d，p）基組計(jì)算了奧利司他分子的最穩(wěn)定構(gòu)型。在最穩(wěn)定構(gòu)型的基礎(chǔ)上采用同樣的理論方法計(jì)算得到了奧利司他分子的紅外振動(dòng)頻率、核磁共振氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）。根據(jù)紅外吸收峰強(qiáng)度將紅外光譜分成5個(gè)區(qū)域，討論了各區(qū)域的振動(dòng)模式，并討論了奧利司他分子的核磁共振1HNMR和13CNMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)。

關(guān) ?鍵 ?詞：奧利司他;密度泛函理論;紅外光譜;核磁共振

中圖分類號(hào)：O657.3 ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ? ? ? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）08-1630-05

Abstract： The molecule of orlistat was studied by density functional theory method. The stable structure and molecular orbital of orlistat were calculated by the method of B3LYP at 6-31G（d，p） level. Based on the stable configuration， the infrared vibration frequency， 13C NMR and 1H NMR of orlistat molecule were calculated by the same method. According to the vibration intensity， the infrared spectroscopy （IR） were divided into five regions， and their vibration mode were studied respectively. Then chemical shift of 13C NMR and 1H NMR were analyzed.

Key words： Orlistat; Density functional theory; Infrared spectra; 1H NMR spectra; 13C NMR spectra

奧利司他（Orlistat）為非作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肥胖癥治療藥，是美國(guó)FDA于1999年批準(zhǔn)，用于肥胖癥長(zhǎng)期治療的新藥藥物[1-2]。該藥僅作用于胃腸道，通過(guò)抑制胃腸道的脂肪酶（脂肪酶為胃腸道分解脂肪所必需的酶，本品可與胃、胰脂肪酶的絲氨酸殘基結(jié)合，使脂肪酶失活，使其不能將食物中的脂肪分解為游離脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收），阻止三酰甘油水解為游離脂肪酸和單?；视王ィ瑴p少腸腔黏膜對(duì)膳食中脂肪（三酰甘油）的吸收，促使脂肪排出體外[3-9]。此外，本品尚可降低與肥胖癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

近幾年，我國(guó)食品市場(chǎng)上出現(xiàn)的減肥類保健食品日益增多，許多不法廠家為獲得明顯的療效，在保健食品中添加此類處方藥成分以達(dá)到速效、強(qiáng)效的目的。因此，為保護(hù)消費(fèi)者的健康，對(duì)此類保健食品進(jìn)行定性和定量檢測(cè)，成為保障減肥藥品市場(chǎng)安全的有效方法[10-11]。

1 ?計(jì)算方法

本文基于Gaussian09程序，采用密度泛函理論中的雜化密度泛函B3LYP方法，選取6-31G（d，p）基組，優(yōu)化得到了奧利司他分子的穩(wěn)定構(gòu)型。在最穩(wěn)定構(gòu)型的基礎(chǔ)上采用同樣的理論方法計(jì)算得到了奧利司他分子的紅外振動(dòng)頻率、核磁共振氫譜、碳譜，并進(jìn)一步探討了奧利司他分子的光譜特征。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?分子的幾何構(gòu)型

圖1是奧利司他分子的平面結(jié)構(gòu)，采用密度泛函理論方法B3LYP/6-31G（d，p）基組對(duì)奧利司他分子進(jìn)行了幾何結(jié)構(gòu)全優(yōu)化，優(yōu)化后得到兩種穩(wěn)定構(gòu)型，其原子編號(hào)及笛卡爾坐標(biāo)系見圖2。計(jì)算結(jié)果顯示這兩種構(gòu)型的最低能量分別為E =-1 568.01 au和 ?E =-1 566.00 au，由此可見第一種構(gòu)型能量最低，是最穩(wěn)定的構(gòu)型，并且經(jīng)振動(dòng)頻率分析所得分子結(jié)構(gòu)無(wú)虛頻，即為穩(wěn)定分子構(gòu)型，因此我們將其具體的結(jié)構(gòu)參數(shù)列于表1中，進(jìn)行分析探討。

由表1的鍵長(zhǎng)數(shù)據(jù)可以看出，奧利司他分子中C35—O40、O40—C41鍵長(zhǎng)分別為0.146 9、0.134 1 nm，與未取代的碳氧單鍵鍵長(zhǎng)0.143 0 nm相比，前者鍵長(zhǎng)增加，后者鍵長(zhǎng)減小;C41—C69、C69—C71鍵長(zhǎng)為 ?0.153 1、0.154 6 nm，與一般碳碳單鍵鍵長(zhǎng)0.154 0 nm相比，前者鍵長(zhǎng)略小，后者略有增加;C69—N84、 ? ?N84—C86鍵長(zhǎng)分別為0.145 4、0.136 5 nm，與未取代的碳氮單鍵鍵長(zhǎng)0.147 0 nm相比，均減小。這些數(shù)據(jù)顯示C35～C80這部分取代基在分子中形成了一個(gè)π共軛系統(tǒng)。

由圖2可知，奧利司他分子并不是一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從表1中的二面角數(shù)據(jù)可以看到，C1～C35所在的碳鏈處于x軸負(fù)方向，為平面結(jié)構(gòu)。而與C35相連的兩條支鏈則開始出現(xiàn)扭曲，∠C29—C32—C35—C37 =-69.72°，∠C32—C35—C37—C67=126.20°，∠C35—C37—C67—O46=-65.63°，∠C32—C35—O40—C41=-157.51°，說(shuō)明C1～ C35所在碳鏈與C37～C67所在支鏈存在絕對(duì)值為60°左右的二面角，與O40—C41所在支鏈存在絕對(duì)值為157.51°的二面角;∠C67—C37—C35—O40=-115.36°，∠C37—C35—O40—C41=78.49°，說(shuō)明C37—C67所在支鏈與O40—C41所在支鏈之間有絕對(duì)值為70°左右的二面角。

2.2 ?紅外光譜及分析

中紅外光譜圖（400～4 000 cm-1）能反映分子轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)的特征，引起分子偶極矩變化的振動(dòng)形式可分為伸縮振動(dòng)和彎曲振動(dòng)兩種。伸縮振動(dòng)包括對(duì)稱伸縮振動(dòng)和反對(duì)稱伸縮振動(dòng)，彎曲振動(dòng)又包括剪式振動(dòng)、對(duì)稱變形振動(dòng)、不對(duì)稱變形振動(dòng)、平面搖擺振動(dòng)、垂直搖擺振動(dòng)和扭曲振動(dòng)[12-15]。本文在優(yōu)化穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，利用密度泛函B3LYP/6-31G方法，計(jì)算得到了奧利司他分子在中紅外區(qū)的紅外振動(dòng)光譜，如圖4所示。分析振動(dòng)頻率發(fā)現(xiàn)，按照分子紅外吸收峰情況，可將奧利司他紅外振動(dòng)光譜分為400～700、700～1 200、1 200～1 600、1 800～2 000、2 900～3 200 cm-1 ?5個(gè)區(qū)域進(jìn)行分析。

在400～700 cm-1區(qū)域內(nèi)，奧利司他分子的主要振動(dòng)形式為分子中各基團(tuán)碳?xì)滏I的面內(nèi)彎曲振動(dòng)。由圖3可以看出，這一區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的譜峰較其他區(qū)域要弱，最強(qiáng)峰出現(xiàn)在639 cm-1的位置，它主要是由N84—H85、C69—H70、C71—H72、C71—H73的平面搖擺振動(dòng)引起的。除此之外，這一波數(shù)范圍內(nèi)大量分子的振動(dòng)沒有相應(yīng)的譜峰出現(xiàn)，分析振動(dòng)頻率數(shù)據(jù)可知，這主要是由于這些振動(dòng)模式的強(qiáng)度較弱，沒有引起分子偶極矩發(fā)生明顯變化而導(dǎo)致的。

700～1 200 cm-1區(qū)域內(nèi)，有兩個(gè)較強(qiáng)吸收峰出現(xiàn)在708、736 cm-1處，主要是由N84—H85的平面搖擺振動(dòng)和H73—C71—H72的不對(duì)稱變形振動(dòng)引起的，振動(dòng)模式見圖4;這個(gè)區(qū)域內(nèi)的次強(qiáng)峰出現(xiàn)在1 147、 ? ?1 157 cm-1的位置，主要是由C44所在的四元環(huán)及環(huán)上取代基中的碳?xì)涿嫱鈴澢駝?dòng)引起的，見圖5。

1 200～1 600 cm-1區(qū)域出現(xiàn)的兩個(gè)最強(qiáng)峰，位置分別在1 253、1 303 cm-1處，其中1 253 cm-1處的吸收峰主要貢獻(xiàn)是H38—C37—H39的不對(duì)稱彎曲振動(dòng)和C69—H70的平面搖擺振動(dòng)，其振動(dòng)模式如圖6所示;1 303 cm-1處的吸收峰主要是由N84—C86的伸縮振動(dòng)、N84—H85和C86—H87的平面搖擺振動(dòng)以及H70—C69—H72的對(duì)稱變形振動(dòng)引起的。

1 800～2 000 cm-1區(qū)域的譜峰主要是分子內(nèi)基團(tuán)的伸縮振動(dòng)引起的，與其他區(qū)域中譜線的強(qiáng)度相比，本區(qū)域出現(xiàn)的振動(dòng)峰整體強(qiáng)度是整個(gè)分子中最強(qiáng)的，其中最強(qiáng)峰出現(xiàn)的位置是1 856 cm-1，這也是整個(gè)光譜中的最強(qiáng)峰，主要是由C86=O88的伸縮振動(dòng)引起的，同時(shí)伴隨著N84—H85和C86—H87的平面搖擺振動(dòng);這一區(qū)域的次強(qiáng)峰出現(xiàn)在1 963 cm-1處，這也是整個(gè)紅外光譜中的次強(qiáng)峰，主要是由C44=O47的伸縮振動(dòng)引起的。

在2 900～3 200 cm-1區(qū)域，紅外譜峰主要對(duì)應(yīng)奧利司他分子中各基團(tuán)的伸縮振動(dòng)。這部分的最強(qiáng)峰出現(xiàn)在3 039 cm-1處，主要是由C1—C29支鏈上 ? ? H—C—H的對(duì)稱伸縮振動(dòng)引起的，其振動(dòng)模式見 ?圖7;而這部分的次強(qiáng)峰是在3 093 cm-1處出現(xiàn)，這恰好是由C1—C29支鏈上H—C—H的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)引起的。

2.3 ?核磁共振及分析

核磁共振氫譜（1H NMR）和碳譜（13C NMR）可以反映化合物的分子結(jié)構(gòu)[16-18]，其中1H NMR能反映H原子所處的化學(xué)環(huán)境，13C NMR則可以反映有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)骨架信息。本文在分子結(jié)構(gòu)全優(yōu)化的基礎(chǔ)上，采用規(guī)范不變?cè)榆壍繬MR=GIAO的方法，以四甲基硅烷TMS為內(nèi)標(biāo)，計(jì)算了奧利司他分子的核磁共振1H NMR和13C NMR化學(xué)位移數(shù)據(jù)，結(jié)果見表2。

在核磁共振氫譜中，化學(xué)位移數(shù)值的大小反映了所討論氫原子核外電子云密度的大小，即氫原子核外s電子的電子云密度的大小。s電子的電子云密度越大，化學(xué)位移的數(shù)值越小，反之亦然[19-21]。由表2中數(shù)據(jù)可知奧利司他1H NMR譜中化學(xué)位移值最大的是87號(hào)氫原子，δH=7.442 8×10-6，這是由于與該氫原子相連的86號(hào)碳原子上面取代了氮原子和氧原子，均為電負(fù)性強(qiáng)的基團(tuán)，這些基團(tuán)吸引電子，使鍵電子更靠近C86，因而對(duì)于相連的H87有去屏蔽作用，使其化學(xué)位移數(shù)值增大。其次是H68和H36，δH分別為4.604 9×10-6、4.019 4×10-6，二者化學(xué)環(huán)境相似，在其鄰位碳上都有O的取代，吸引電子，對(duì)H68和H36有去屏蔽作用，使其化學(xué)位移值較大，并且數(shù)值相近。

由于有機(jī)化合物骨架是由碳原子構(gòu)成的，有些官能團(tuán)不含氫原子，但含碳原子，并且核磁共振碳譜的化學(xué)位移數(shù)值變化范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于氫譜的，其譜線是一條一條呈現(xiàn)的，很少有譜線重疊的情況，因此13C NMR譜對(duì)于推導(dǎo)未知物結(jié)構(gòu)或者確認(rèn)結(jié)構(gòu)都非常重要[19-21]。由表2的理論計(jì)算結(jié)果可知，奧利司他分子碳譜中化學(xué)位移值最大的3個(gè)碳：C41、C44和C86，其δC分別為161.21×10-6、155.24×10-6、137.88×10-6，這3個(gè)碳均為羰基碳，羰基的譜峰處于在13C NMR譜中的最低場(chǎng)，很容易識(shí)別。而羰基若與雜原子相連會(huì)產(chǎn)生比較大的高場(chǎng)位移，這就是C86的化學(xué)位移比其他兩個(gè)羰基小的原因?；瘜W(xué)位移在65.34×10-6和60.97×10-6的兩個(gè)位置上的是C35和C67，二者均為與氧相連的次甲基，由于C67是處于四元環(huán)中的碳，因此其化學(xué)位移較C35略小。

3 ?結(jié) 論

本文采用密度泛函理論B3LYP方法，從理論角度研究奧利司他藥物分子。選取6-31G（d，p）基組，對(duì)奧利司他分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了最低能量?jī)?yōu)化，分析了其優(yōu)化構(gòu)型的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)奧利司他分子不是一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，分子中有一個(gè)π共軛系統(tǒng)。

采用同樣的方法，計(jì)算得到了奧利司他分子紅外振動(dòng)光譜，分析發(fā)現(xiàn)：在400～700 cm-1區(qū)域內(nèi)，主要振動(dòng)形式為分子中各基團(tuán)碳?xì)滏I的面內(nèi)彎曲振動(dòng);700～1 200 cm-1區(qū)域內(nèi)，主要是平面搖擺振動(dòng)和不對(duì)稱變形振動(dòng);1 200～1 600 cm-1區(qū)域主要是不對(duì)稱彎曲振動(dòng)和平面搖擺振動(dòng);1 800～2 000 cm-1區(qū)域的譜峰，主要是分子內(nèi)基團(tuán)的伸縮振動(dòng)引起的，本區(qū)域出現(xiàn)的振動(dòng)峰整體強(qiáng)度是整個(gè)分子中最強(qiáng)的; 2 900～3 200 cm-1區(qū)域，主要對(duì)應(yīng)奧利司他分子中各基團(tuán)的伸縮振動(dòng)。

對(duì)奧利司他分子氫譜的研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)位移值最大的是87號(hào)氫原子;分子碳譜中化學(xué)位移值最大的3個(gè)碳是C41、C44和C86。

總的來(lái)說(shuō)，本文的研究結(jié)果可為奧利司他分子結(jié)構(gòu)的鑒定提供光譜解析方面的理論依據(jù)，簡(jiǎn)化化合物結(jié)構(gòu)鑒定工作。

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