健康行為管理對慢性阻塞性肺疾病患者炎性水平的影響及與急性加重的相關(guān)性分析

武思羽 宋貝貝 敬增 葉麗云 曹敬 王正 周廣偉 李靜 劉新秀 孟愛宏

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是臨床常見的一種可以預(yù)防、可以治療的呼吸系統(tǒng)疾病，是以患者的氣流受限為主要特征的一類慢性氣道炎癥性疾病，且其氣流受限不完全可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展。有預(yù)測表明，至2030年因COPD及COPD并發(fā)癥死亡患者將達(dá)到450萬，而至2060年這個(gè)數(shù)值將大于540萬[1]。吸煙是COPD最常見的危險(xiǎn)因素之一，環(huán)境暴露如空氣污染、生物燃料有毒氣體或顆粒引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致，個(gè)體宿主易感性如相關(guān)基因異常、支氣管和/肺發(fā)育異常也是導(dǎo)致COPD發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[2-4]。有研究認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)吸煙(煙草/煙霧)、有害氣體刺激、肺部感染和/或機(jī)體防御系統(tǒng)下降等致病因素的作用下，可誘發(fā)小氣道和肺泡的炎性反應(yīng)，激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IFN-γ、IL-1β等炎癥介質(zhì)顯著增加，其在氧化劑作用下參與損傷肺組織，且在COPD患者誘導(dǎo)痰液、支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)及血液中炎性細(xì)胞明顯增多，且測得的IL-6、TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)、IL-10及趨化因子RANTES等細(xì)胞因子顯著增加，充分表明AECOPD與炎性反應(yīng)增強(qiáng)密切相關(guān)，并說明上述細(xì)胞因子在COPD患者的局部炎癥是可損傷肺實(shí)質(zhì)的，并且在全身的炎癥過程中亦發(fā)揮了作用[5-9]。目前，對于COPD的治療以常規(guī)的藥物治療為主，包括勸導(dǎo)和宣教、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素、止咳咳祛痰藥、糖皮質(zhì)激素抗炎劑氧療等措施。但長期的治療發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療的癥狀緩解效果欠佳，患者在治療期間仍可能出現(xiàn)急性加重癥狀[6]。因此，有必要采取相應(yīng)的干預(yù)措施以提高COPD患者的治療效果，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)在患者長期治療過程中進(jìn)行健康行為管理，強(qiáng)化日常呼吸功能鍛煉，有助于改善患者的肺功能和進(jìn)一步緩解患者的癥狀[7,8]。為此，在本研究中以本院近期收治的COPD患者為對象，對其實(shí)施健康行為管理干預(yù)，分析探討對患者炎癥水平及與急性加重的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年1月院就診的120例COPD患者納入本研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)診斷確診為COPD，所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會制定《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》(2013版)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)所有患者肺功能指標(biāo)第1秒用力呼吸容積和用力肺活量比值≤70%；(3)患者入組前未服用相關(guān)治療藥物影響本研究檢測指標(biāo)結(jié)果的判斷；(4)患者自愿加入本研究，并完成隨訪工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者合并全身其他部分的炎性反應(yīng)；(2)合并肝腎功能及凝血功能嚴(yán)重障礙者；(3)合并自身免疫系統(tǒng)疾病者、其他呼吸系統(tǒng)疾病患者；(4)精神狀態(tài)異?；颊?、隨訪期間脫落的患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為健康管理組和常規(guī)治療組，每組60例，2組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，健康管理組在此基礎(chǔ)上增加健康行為管理干預(yù)。另選同期在本院進(jìn)行健康體檢的健康志愿者50例為健康對照組，受試者各項(xiàng)生命體征指標(biāo)正常，無COPD疾病史。3組受試者間基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組受試者間基線資料比較 例

1.2 干預(yù)方法

1.2.1 2組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，具體治療方法為：患者采用氨茶堿片(北京中新制藥廠，國藥準(zhǔn)字H11020339，規(guī)格：0.1 g/片)口服，2片/次，2次/d；丙酸倍氯米松吸入氣霧劑(山東京衛(wèi)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022928，規(guī)格：50 μg/撳)吸入給藥，1撳/次，3～4次/d。乙酰半胱氨酸片(海南贊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080326，規(guī)格：0.6 g/片)口服，1片/次，2次/d。

1.2.2 健康管理組在此基礎(chǔ)上增加健康行為管理干預(yù)，機(jī)體內(nèi)容包括：①成立健康行為管理小組，小組成員由本科室醫(yī)師、護(hù)士以及康復(fù)醫(yī)師組成，由護(hù)士長任小組長負(fù)責(zé)患者的健康管理工作。②由責(zé)任護(hù)士對患者實(shí)施癥狀管理、日常生活管理、自我情緒管理和自我疾病的正確認(rèn)識等健康行為管理教育，講演形式可以是錄像、視頻、宣傳冊、圖片、小冊子等個(gè)體化教育或小組教育。③心理干預(yù)：COPD的治療是一個(gè)長期緩慢的過程，期間患者的心理情緒易出現(xiàn)波動，治療期間應(yīng)對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，樹立患者戰(zhàn)勝疾病的信心，增加患者治療的依從性，使患者積極有效的配合治療過程的開展。④康復(fù)訓(xùn)練：指導(dǎo)患者進(jìn)行呼吸功能訓(xùn)練，主要包括縮唇呼吸、腹式呼吸和呼吸操鍛煉。并指導(dǎo)患者進(jìn)行咳嗽咳痰訓(xùn)練，保持日?；颊叩暮粑赖耐〞承?。⑤氧療訓(xùn)練指導(dǎo):對于部分呼吸困難、呼吸急促的患者需進(jìn)行吸氧治療，患者經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧，流量2 L/min，每天吸氧時(shí)間6～8 h。2組患者均連續(xù)治療干預(yù)6個(gè)月后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的評價(jià)觀察。

1.3 評價(jià)方法 對健康管理組患者、常規(guī)治療組患者治療干預(yù)后、健康對照組入院時(shí)采集空腹靜脈血約3 ml，加入到含有肝素的抗凝管中，以TDZ5-BP型高速離心機(jī)(長沙湘銳離心機(jī)有限公司)進(jìn)行離心分離，轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑10 cm、離心10 min得血清和血漿樣本，采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法測定患者血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平，并進(jìn)行組間對比。對健康管理組患者、常規(guī)治療組患者治療期間急性加重的發(fā)生次數(shù)、住院次數(shù)、平均住院天數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比，急性加重的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：COPD患者在原有狀況下出現(xiàn)呼吸困難加重、咳嗽、咳痰性狀和量的改變，并伴有發(fā)熱癥狀。并采用Pearson檢驗(yàn)對COPD患者的炎性因子水平與急性加重發(fā)生次數(shù)等相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行探討分析。

2 結(jié)果

2.1 3組炎性因子水平比較 治療后健康管理組患者、常規(guī)治療組患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均高于對照組，健康管理組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均低于常規(guī)治療組，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎性因子水平比較

2.2 健康管理組和常規(guī)治療組急性加重相關(guān)指標(biāo)比較 健康管理組患者的急性加重的發(fā)生次數(shù)、住院次數(shù)、平均住院天數(shù)均低于常規(guī)治療組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 健康管理組和常規(guī)治療組急性加重相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson檢驗(yàn)分析，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α與患者的急性加重發(fā)生次數(shù)、住院次數(shù)、住院天數(shù)呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 相關(guān)性分析

3 討論

COPD與支氣管哮喘(bronchial asthma)、急性肺損傷(acute lung injury，ALI)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiretory distress syndrome，ARDS)等均是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，它是以不完全可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限為特征。COPD發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)均很高，而且近幾年呈持續(xù)上升趨勢。世界衛(wèi)生組織曾預(yù)測，2020年COPD將成為第三位死亡原因，故降低死亡率并且減輕此疾病帶給患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯得尤為重要，其重要措施是早期診斷并規(guī)范治療[10]。但COPD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。COPD的病理生理改變主要表現(xiàn)是慢性支氣管炎并發(fā)肺氣腫，早期炎性反應(yīng)引起病變僅細(xì)小氣道受累，主要表現(xiàn)為細(xì)小氣道的收縮、狹窄等，致患者的肺部氣流受阻，肺動態(tài)順應(yīng)性降低，主要表現(xiàn)為肺組織彈性阻力和小氣道阻力差。隨著病情進(jìn)展，病變侵及大氣道，炎性反應(yīng)導(dǎo)致患者肺組織彈性日益減退，肺泡持續(xù)擴(kuò)大，肺組織的過度膨脹，出現(xiàn)肺泡回縮障礙，肺通氣功能明顯障礙，殘氣量及殘氣量占肺總量百分比增加，產(chǎn)生肺通氣/血流比值(VA/Q)失衡，導(dǎo)致肺換氣功能亦發(fā)生障礙，進(jìn)而引起缺氧和二氧化碳潴留，發(fā)生程度不同的低氧血癥和高碳酸血癥，出現(xiàn)Ⅱ型呼吸衰竭，進(jìn)而出現(xiàn)肺動脈高壓、右心室擴(kuò)大、右心功能不全，可嚴(yán)重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量，若不能及時(shí)糾正更甚者可影響全身各系統(tǒng)器官的代謝、功能并可危及生命[11,12]。COPD急性加重時(shí)肺組織過度充氣和氣體陷閉較穩(wěn)定期加重，呼氣流量降低，同時(shí)VA/Q失衡惡化加重，進(jìn)一步可引起低氧血癥，導(dǎo)致呼吸困難加重，嚴(yán)重者會引起死亡[13]。目前普遍認(rèn)為吸煙是COPD最重要的發(fā)病因素，環(huán)境暴露如職業(yè)粉塵、化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、生物燃料、有毒氣體或顆粒，感染及蛋白酶-抗蛋白酶失衡，機(jī)體內(nèi)在因素個(gè)體宿主易感性等均是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要因素。由于持續(xù)COPD危險(xiǎn)因素暴露，預(yù)計(jì)全球疾病負(fù)擔(dān)將會逐漸上升。

COPD患者氣管、支氣管的炎癥通常與吸煙引起機(jī)體對慢性刺激產(chǎn)生的炎性反應(yīng)相關(guān)，其機(jī)制目前尚不十分明確，有報(bào)道指出可能與個(gè)體基因決定。一部分不吸煙者也可發(fā)生COPD，這類炎性反應(yīng)本質(zhì)目前也是未知的。COPD患者戒煙后肺部炎癥仍持續(xù)存在的機(jī)制也尚不明確，可能與自身機(jī)體局部微生態(tài)的紊亂有關(guān)。肺部氧化應(yīng)激可能進(jìn)一步加重COPD炎性反應(yīng)。在COPD患者的呼氣冷凝物、痰液、血液中氧化應(yīng)激的標(biāo)志物(如過氧化氫、8-異前列烷)都升高。氧化應(yīng)激會進(jìn)一步導(dǎo)致COPD的急性加重。煙草、煙霧的吸入及其他吸入性有毒有害氣體、顆粒均可激活炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)釋放氧化劑，而調(diào)控抗氧化基因的轉(zhuǎn)化因子Nrf2表達(dá)下降，故內(nèi)皮抗氧化物減少，出現(xiàn)氧化應(yīng)激的加重。在COPD患者中由炎癥細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的多種蛋白酶水平表達(dá)上升，目前越來越多證據(jù)表明這些蛋白酶可以發(fā)生相互作用。蛋白酶-抗蛋白酶失衡可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而產(chǎn)生肺氣腫。當(dāng)各級支氣管、肺實(shí)質(zhì)、肺血管中出現(xiàn)炎癥細(xì)胞(以中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等為主)時(shí)，這些炎癥細(xì)胞可通過一系列相互作用分泌多種炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，導(dǎo)致循環(huán)反復(fù)發(fā)生支氣管管壁損傷和修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致了氣流受限的加重，這是COPD的特征之一。在COPD發(fā)生發(fā)展過程中，炎性因子系列反應(yīng)發(fā)揮了重要的作用，同時(shí)免疫功能紊亂引起患者炎性反應(yīng)的加重。COPD患者存在炎性因子增多，包括從循環(huán)中吸引炎癥細(xì)胞的趨化因子，放大炎癥過程的促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變的生長因子。有報(bào)道指出COPD患者及無癥狀吸煙者中均存在不同程度的細(xì)支氣管周圍纖維化及間質(zhì)纖維化。炎癥的發(fā)生本身會導(dǎo)致肌肉和纖維組織的過度增生，故炎癥出現(xiàn)后參與了細(xì)支氣管周圍纖維化及氣道壁的反復(fù)損傷和修復(fù)過程，支氣管管壁疤痕重構(gòu)形成過程，這是COPD患者在肺氣腫形成前小氣道狹窄、逐漸加重并最終閉塞的一個(gè)重要因素。這些機(jī)制可能聯(lián)合起來造成COPD的特征性病理改變。

目前，對于COPD的治療以常規(guī)的藥物治療為主，包括鎮(zhèn)咳、祛痰、支氣管擴(kuò)張、糖皮質(zhì)激素抗炎等措施。但長期的治療發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療對COPD患者的癥狀緩解效果欠佳，患者在治療期間仍可能出現(xiàn)急性加重癥狀。研究表明，COPD患者的治療是一個(gè)長期過程，單一的防治效果不理想，且缺乏切實(shí)可行的干預(yù)規(guī)范和模式，患者日?；顒雍椭委煼桨敢资艿蕉喾N不確定因素的影響，治療效果難以有效保障[14,15]。因此，在患者治療過程中通過相應(yīng)的干預(yù)措施保障和規(guī)范患者的日常行為，對患者實(shí)施規(guī)范化的健康管理，對于發(fā)揮良好的治療效果、降低急性加重的發(fā)生有著重要作用[16]。

在本項(xiàng)研究中，對COPD患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予健康行為管理干預(yù)，相比于常規(guī)治療組患者的炎性因子包括CRP、IL-6、TNF-α水平均有顯著的下降。這是因?yàn)榻】敌袨楣芾硗ㄟ^醫(yī)師和護(hù)士的專業(yè)指導(dǎo)，對患者的癥狀表現(xiàn)、日常獲得情況、自我情緒、自我疾病認(rèn)識等行為進(jìn)行科學(xué)的管理指導(dǎo)，增強(qiáng)患者的自信心、提高治療依從性，并提高患者的有效自我管理和生活質(zhì)量[17]。在健康行為管理中，通過對患者的康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)、氧療指導(dǎo)等措施的實(shí)施，提高患者的肺通氣功能，緩解患者的各種癥狀，減少患者突發(fā)癥狀的出現(xiàn)，避免COPD急性加重的發(fā)生[18]。在急性加重相關(guān)指標(biāo)對比中，健康管理組患者的急性加重的發(fā)生次數(shù)、住院次數(shù)、平均住院天數(shù)均低于常規(guī)治療組，表明健康行為管理的干預(yù)能夠降低COPD患者病情的加重次數(shù)，降低COPD發(fā)病對患者的危害性。在相關(guān)性指標(biāo)的分析中，炎性因子CRP、IL-6、TNF-α與患者的急性加重發(fā)生次數(shù)、住院次數(shù)、住院天數(shù)呈正相關(guān)，表明當(dāng)患者的炎性反應(yīng)程度越高時(shí)，患者出現(xiàn)急性加重的幾率也越大。這是因?yàn)镃RP在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中一些急劇上升的蛋白質(zhì)，當(dāng)其在體內(nèi)水平上升時(shí)提示患者處于炎性反應(yīng)過程[19]。IL-6則是活化T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子，其在機(jī)體內(nèi)水平升高能夠激活中性粒細(xì)胞釋放大量的氧化自由基類物質(zhì)，引起患者肺部氣道組織的損傷。TNF-α是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，在機(jī)體的全身炎性因子中發(fā)揮關(guān)鍵作用[20]。這些代表性的炎性因子水平的改變，對于患者病情的加重、急性加重期的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，健康行為管理能夠降低COPD患者體內(nèi)的炎性因子水平，并可降低患者急性加重的發(fā)生次數(shù)，且COPD患者嚴(yán)重因子水平與急性加重呈正相關(guān)性，可為COPD病情的進(jìn)展、療效評估提供參考依據(jù)。