PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療危險性急性上消化道出血的危險因素分析

田苗 范亞林 王梅英 侯云生

冠心病為心血管疾病中排名第一的死亡誘因，而目前臨床上治療此病的主要方式為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI術(shù))，其可有效的改善血流再灌注，從而降低心血管疾病的死亡率[1]。在PCI術(shù)后應用抗血小板聚集藥物可有效減少心臟事件的發(fā)生。阿司匹林廣泛用于心腦血管疾病和外周動脈硬化性疾病的治療，尤其對急性冠狀動脈綜合征和PCI術(shù)后患者。但有研究指出PCI術(shù)后應用雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)要優(yōu)于單一抗血小板藥物治療[2,3]。目前臨床多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。單獨應用抗血小板藥物易出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、嘔吐、反酸、上腹不適等，甚者出現(xiàn)上消化道出血等并發(fā)癥，聯(lián)合使用雙聯(lián)藥物而帶來消化道損傷、出血的風險會明顯增加[4]，危險性急性出血如不及時診治，則會嚴重威脅患者的生命[5,6]。危險性急性上消化道出血在24 h內(nèi)上消化道大量出血致血流動力學紊亂、器官功能障礙。這類危險性出血臨床占有的比例為15%～20%。危險性上消化道出血的預測指標包括難以糾正的低血壓、鼻胃管抽出物可見紅色或咖啡樣胃內(nèi)容物、心動過速、血紅蛋白進行性下降或<80 g/L[7]。危險性急性上消化道出血的治療非常棘手，病死率極高，給患者帶來巨大經(jīng)濟負擔和生命威脅。因此如何權(quán)衡利弊，在減少心腦血管疾病風險的同時，盡量避免出現(xiàn)危險性急性上消化道出血，是心血管內(nèi)科醫(yī)生面臨的重要挑戰(zhàn)和課題。本研究通過回顧性分析了白求恩國際和平醫(yī)院180例住院患者的臨床資料，探討了PCI術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療導致危險性急性上消化道出血的情況及分析了其危險因素。旨在為降低PCI術(shù)后應用雙聯(lián)抗血小板藥物出現(xiàn)危險性急性上消化道出血發(fā)生率提供理論依據(jù)，為臨床心血管醫(yī)生管理PCI術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療的患者提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2019年6月在我院心內(nèi)科住院，行PCI術(shù)且應用雙聯(lián)抗血小板治療的180例，其中男105例,女75例；年齡33～85歲，平均年齡(66.89±8.58)歲。納入標準：(1)所有患者符合冠心病診斷標準[7]，并行PCI術(shù)；(2)術(shù)后均應用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療并超過7 d；(3)病例資料完整；(4)均明確并自愿加入本研究。排除標準：(1)合并其他原因引起的上消化道出血或消化道潰瘍者；(2)合并消化道腫瘤或惡性腫瘤，肝硬化伴食管、胃底靜脈曲張等嚴重器質(zhì)性疾病；(3)合并血液病及具有出血傾向的其他疾??；(4)合并大便潛血實驗假陽性。

1.2 分組 根據(jù)是否出現(xiàn)危險性急性上消化道出血，將其分為危險性急性消化道出血組(出血組24例)和對照組(包含無出血者、非危險性急性上消化道出血者共156例)2組。根據(jù)急性上消化道出血急診診治流程專家共識將危險性急性上消化道出血確定為在24 h內(nèi)上消化道大量出血致血流動力學紊亂、器官功能障礙者[7,8]。

1.3 觀察指標 年齡、性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、用藥史(合并抗凝藥華法林、阿司匹林、NSAID藥物)、既往病史(消化道病史潰瘍或消化道出血史，幽門螺旋桿菌感染病史)、高血壓病史、糖尿病病史、腦血管病史)情況、及實驗室指標血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(Cr)。

1.4 研究方法 采用回顧性研究方法，對收集的所有患者的臨床資料進行比較分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 對照組平均年齡(45.34±19.23)歲，女性42.30%；出血組平均年齡(60.64±18.57)歲，女性37.50%。2組間性別比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.447，P>0.05)；年齡差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.013，P<0.05)，出血組患者平均年齡明顯高于對照組。2組體重指數(shù)(BMI) (χ2=3.265，P>0.05)、飲酒史(χ2=5.492，P>0.05)無明顯差異。而吸煙史、消化性潰瘍出血史、合并高血壓病、冠心病、腦梗死病史，口服華法林史、阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDS)等病史，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同臨床因素條件下危險性急性上消化道出血情況比較 例(%)

2.2 實驗室指標 出血組具有Hb(P<0.05)、PLT降低(P<0.05)、ALT(P>0.05)、AST(P>0.05)、Cr升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同實驗室指標中危險性急性上消化道出血情況比較 例(%)

2.3 多因素分析結(jié)果 通過上述發(fā)現(xiàn)以差異有統(tǒng)計學意義的單因素為自變量，以是否出現(xiàn)危險性急性消化道出血為因變量，進行多因素 Logistic回歸分析，尋找出血的危險因素，最終確定年齡、吸煙史、消化性潰瘍出血史、高血壓病史，口服華法林史，合并急性腦梗死，Hb減低、PLT異常、Cr升高均為抗血小板藥物組獨立危險因素。見表3。

表3 PCI術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療導致危險性急性上消化道出血的多因素分析

2.4 既往史、個人史、用藥史的單因素分析 出血組中吸煙史、消化性潰瘍出血史、合并高血壓病、冠心病、腦梗死病史、口服華法林史、阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDS)等病史，合并急性腦梗死易出現(xiàn)出血。多出現(xiàn)Hb減低、PLT異常、Cr升高的患者較多。且年齡偏大，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組在性別、飲酒史、BMI差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同單因素分析危險性急性上消化道出血情況比較 例

3 討論

目前急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的主要治療手段為PCI治療。PCI術(shù)是由瑞士的學者首次開展，隨著PCI技術(shù)日益成熟，逐漸在臨床廣泛應用[9]。術(shù)后有效的抗血小板和抗血栓藥物是急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后重要治療策略，顯著改善了的缺血結(jié)局。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙抗治療是目前急性冠狀動脈綜合征患者PCI術(shù)后的標準治療方案[10,11]。

然而，雙抗治療可以增加消化道出血的的風險、住院時間、住院費用和不良臨床結(jié)局。然而，隨著抗血小板藥物的長期、廣泛應用，尤其是上消化道出血發(fā)生率日漸增多，即使低劑量阿司匹林仍可增加2～4倍上消化道出血風險[12]。而阿司匹林與氯吡格雷雙抗治療出現(xiàn)上消化道出血的風險是單一藥物治療的2～4倍[13]。有研究指出，130例ACS患者接受PCI術(shù)，約有2.5%發(fā)生上消化道出血[14]而一項大樣本研究的結(jié)果表明雙抗血小板藥物是出現(xiàn)上消化道出血的獨立危險因素[15]。Abbas等[16]對3130例急性心肌梗死患者行PCI，發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)消化道出血者占2.3%；Ibanez等[17]開展的一個大樣本研究顯示服用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物導致上消化道出血的OR值為3.4。本資料也顯示，180例服用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物患者的出血率高6.67%。雙抗治療所引發(fā)的上消化道出血可能主要與藥物的作用機制相關(guān)。阿司匹林增加消化道出血風險的主要機制為(1)可抑制血栓素A2所介導的血小板凝集[18]；(2)可破壞PGI2所起到的胃黏膜保護作用[19]。氯吡格雷主要阻礙血小板釋放生長因子 (如血管內(nèi)皮生長因子)，從而抑制血管的增生，故其可延緩潰瘍愈合，損害胃黏膜，阻礙止血過程[20]。所以術(shù)后雙抗治療引起的上消化出血是PCI術(shù)后最常見的非心臟性的長期并發(fā)癥，其對預后結(jié)局的影響與心臟缺血性相當，成為一個棘手的問題[21,22]。而危險性急性上消化道出血更是上消化道出血中最嚴重的一種，隨時可能危及患者生命。因此，明確抗血小板藥物相關(guān)消化道出血的危險因素，及時采取有效防治措施，對預防危險性急性上消化道出血發(fā)生和預后意義重大。

本研究中年齡≥60歲的患者中，出血率達8.33%。有研究指出，低劑量阿司匹林相關(guān)的上消化道出血風險呈年齡相關(guān)性，每增加1歲，發(fā)生率增加2.3%[22]。既往研究報道，其他藥物相關(guān)性胃潰瘍伴出血NSAIDs相關(guān)性胃潰瘍伴出血也多發(fā)于老年人，分析其原因可能是老年患者機體功能減退，其胃黏膜呈退行性病變功能減退，使其防御功能下降[21]；同時肝腎功能也減退，藥物清除能力下降，造成體內(nèi)雙抗藥物濃度上升，增加了消化道面膜損傷引發(fā)消化道出血的風險[23]。同時因老年人因營養(yǎng)不良、血管動脈粥樣硬化等原因?qū)е吗つぱ髁繙p少，從而使胃黏膜上皮修復能力減退[19]，所以老年人更易合并危險性急性上消化道出血，這也符合本研究結(jié)果。老年人在使用抗血小板藥物治療時，應更加慎重。

本研究中也顯示了吸煙史是其獨立危險因素。探究其原因，可能是長期吸煙使胃壁細胞異常增生，從而使胃酸分泌增多，進一步抑制胰腺分泌產(chǎn)生離子[24]，胃十二指腸黏膜內(nèi)合成前列腺素、黏液量分泌和黏膜血流均減少[25]，進一步損傷消化道屏障的保護[14]。同時還有研究發(fā)現(xiàn),吸煙能夠抑制血液中一氧化氮合酶活性及胃黏膜組織生成表皮生長因子從而延緩潰瘍的愈合[26]。此外，吸煙能減少促進潰瘍黏膜的修復和保護的鳥氨酸脫羧酶合成減少[27]。因此術(shù)后戒煙尤為重要。

而對于既往合并高血壓病史、冠心病病史、腦梗死病史的患者，通常會合并動脈粥樣硬化，使得動靜脈血流減少，會影響胃粘膜再生修復能力,增加消化道出血的風險。對于急性腦梗死患者，其并發(fā)上消化道出血大多數(shù)為應急性出血。可能是因為腦水腫、顱內(nèi)壓增高壓迫下丘腦等， 造成下丘腦、腦干血流量減少，從而形成應激性潰瘍。所以高血壓病史、冠心病史、腦梗死病史是抗血小板藥物相關(guān)危險性急性上消化道出血的獨立危險因素。與本試驗結(jié)果相一致。

既往存在消化性潰瘍或消化道出血的患者中，出血風險將顯著增加。有研究指出阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷合出現(xiàn)消化性出血的發(fā)生率為1.3%，而合并消化性潰瘍或出血史消化性潰瘍則高達12%[28]。用藥前使用非甾體消炎藥和合并幽門螺桿菌感染也是重要的危險因素[29]，建議準備長期使用抗血小板藥物的患者，在疾病允許的情況下停用非甾體消炎藥、同時使用前檢測并根除幽門螺桿菌，盡可能減少消化道出血發(fā)生率。

術(shù)前Hb、PLT、Cr異常也是術(shù)后應用雙抗治療造成上消化道出血的危險因素[30]。本實驗也有這個發(fā)現(xiàn)?；颊咝g(shù)前凝血功能異常，本身就容易出現(xiàn)出血，再使用影響對抗血小板的藥物，進一步加重出血風險。血紅蛋白的減少，會造成血流減慢且供血不足，消化道黏膜的屏障保護功能將受損。而肝腎功能異常，會造成藥物清除障礙、藥物蓄積，增加對胃黏膜的損傷，從而增加出血風險。術(shù)前的常規(guī)檢查對于術(shù)后抗血小板藥物的應用十分關(guān)鍵[31]。

綜上我們可以看出：年齡≥60歲；既往有吸煙史、高血壓病史、消化道出血病史、口服華法林史；合并急性腦梗死；Hb減低、PLT異常、Cr升高的患者易出現(xiàn)危險性急性上消化道出血(P<0.05)，均是PCI術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療出現(xiàn)危險性急性上消化道出血的獨立危險因素。目前，是否常規(guī)加用PPI仍存在很大爭議，但對于高?；颊撸瑖鴥?nèi)外專家已達共識，建議同時加用PPI治療，預防上消化道出血，盡量避免因上消化道大出血誘發(fā)或加重缺血性心腦血管事件的再發(fā)生[20]。術(shù)后使用抗血小板藥物時要做好風險評估，重視高危因素，定期監(jiān)測出血指標，指導藥物使用與挑戰(zhàn)。高危人群病情允許時盡早聯(lián)用PPI藥物降低PCI術(shù)后應用雙抗治療引起上消化道出血的危險性。臨床醫(yī)生最大限度地減少相關(guān)危險因素帶來的危險性急性上消化道出血,為患者提供更加有效的治療。