解痙湯治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣臨床研究*

陳俊臣,任曉樂，李 倩，張 丹，高 燕，梁應(yīng)鳳，宋 卜，郭姍姍△，Ken Takasaki

1.解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心(北京100088)；2.軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處(北京 100017)；3.日本東京女子醫(yī)科大學(xué)肝膽外科 (東京163-8001)

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)是動脈瘤的重要且常見臨床癥狀之一，歸因于顱內(nèi)動脈瘤破裂，血流進入蛛網(wǎng)膜下腔[1]。腦血管痙攣(Cerebral vasospasm，CVS)是SAH的重要并發(fā)癥，表現(xiàn)為出血后顱底大動脈或小動脈的延遲性縮窄、受累動脈遠端腦灌注的減少等[2]。其常發(fā)生于出血后的3～5 d。CVS及其繼發(fā)腦缺血是臨床患者病情惡化及死亡的主要誘因[3]。CVS的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前研究發(fā)現(xiàn)其可能與內(nèi)皮損傷等相關(guān)[4]。既往研究已證實血管性血友病因子(Von willebrand factor，vWF)和內(nèi)皮素是內(nèi)皮損傷的特異性標志物，二者的異常升高水平可提示內(nèi)皮受損程度[5-6]。與此同時，中醫(yī)對本疾的記載提示本病始于腦部，與心肝脾腎功能皆關(guān)聯(lián)，病變可導(dǎo)致五臟六腑的功能紊亂、氣血逆亂、瘀血內(nèi)阻等[7]?；诖?，本文應(yīng)用中醫(yī)解痙湯治療動脈瘤性SAH后CVS，并與西藥治療對照，探究該方對所述患者的療效，并通過檢測vWF和內(nèi)皮素水平變化，闡述二者在CVS發(fā)病中的作用，以期為中藥治療在CVS臨床防治中提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 本研究所有患者均來自于2014年至2019年間本院神經(jīng)外科收治的臨床患者。SAH診斷參考中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組的2015年版診治指南[8]。CVS診斷經(jīng)顱多普勒(Trans-cranial Doppler，TCD)檢查確定。動脈瘤性SAH后CVS病例納入標準：①繼發(fā)于動脈瘤性SAH的CVS；②發(fā)病后24 h內(nèi)收治入院；③臨床資料完整；④符合上述SAH診斷標準，并經(jīng)CT和全腦血管造影檢查明確；⑤經(jīng)TCD檢查明確符合CVS診斷；⑥符合SAH后CVS診斷依據(jù)(意識轉(zhuǎn)為昏迷或嗜睡，或神經(jīng)系統(tǒng)局灶損害，或顱內(nèi)壓增高，或治療效果不明顯或癥狀加重，且除外蛛網(wǎng)膜下腔再出血)。排除標準：①伴有其他嚴重臟器疾病或功能不全者，如心臟病、糖尿病、肝腎功能不全；②孕產(chǎn)婦；③年齡>80歲者；④入組前接受激素類藥物治療等；⑤精神病史患者等。納入患者共計74例，其中男35例，女39例；年齡21～76歲，平均(53.45±5.63)歲。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組36例和治療組38例。

2 治療方法

2.1 對照組:患者接受尼莫地平注射治療，初始劑量為0.5 mg/(kg·h)(患者體質(zhì)量<70 kg或血壓不穩(wěn)定者)或1.0 mg/(kg·h)(體質(zhì)量≥70 kg)中心導(dǎo)管靜脈滴注；患者耐受性良好，2 h后可調(diào)整滴注劑量為1.0 mg/(kg·h)(體質(zhì)量<70 kg或血壓不穩(wěn)定者)或2.0 mg/(kg·h)(體質(zhì)量≥70 kg)。日靜脈給藥劑量為24～48 mg，總療程為15 d。

2.2 治療組:患者在對照組治療基礎(chǔ)上，口服中藥解痙湯。中藥解痙湯配方由本院制劑部提供，本方包括：生白芍、土茯苓、生龍骨、生牡蠣各30 g，赤芍25 g，生地15 g，地龍、僵蠶、牡丹皮、鉤藤、生大黃各10 g，羚羊角1.5 g，全蝎5 g。其中羚羊角、生龍骨和生牡蠣須先煎；全蝎、鉤藤和生大黃后下。1劑/d，分3次口服，總療程為15 d。

3 觀察指標

3.1 vWF和內(nèi)皮素水平：所有納入患者在入院時、療程結(jié)束后抽取清晨空腹靜脈血3 ml，用于檢測vWF和內(nèi)皮素水平。vWF定量分析遵照ELISA試劑盒(北京百奧萊博科技有限公司)說明書進行；內(nèi)皮素檢測采用放射免疫分析試劑盒(上海信帆生物科技有限公司公司)進行。

3.2 顱內(nèi)出血與血管痙攣指標：觀察患者臨床癥狀并行顱腦CT檢查，采用Fisher分級法(I-IV級)判斷腦出血情況；操作和讀片分別由同一技師和同一醫(yī)師完成。同時，行TCD檢查，測定患者大腦中動脈平均流速(Mean velocity of the middle cerebral artery，MCA-Vm)和頸內(nèi)動脈顱外段平均流速(Mean velocity of intracranial internal carotid artery，VICA-Vm)以計算Lindegaard指數(shù)(MCA-Vm/VICA-Vm)衡量CVS程度。

3.3 腦血管痙攣程度：依據(jù)患者抽血當天TCD檢測結(jié)果判定CVS：MCA-Vm>120 cm/s或Lindegaard指數(shù)>3。將CVS分為如下3個等級：①輕度CVS：120 cm/s

4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間樣本均數(shù)比較采用t檢驗；腦血管痙攣程度與vWF和內(nèi)皮素水平的關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析。以P< 0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床癥狀比較 見表1。治療后兩組臨床癥狀均顯著改善，治療前后組內(nèi)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發(fā)現(xiàn)，治療組臨床癥狀的改善明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床癥狀比較[例(%)]

2 兩組患者顱內(nèi)出血及血管痙攣指標比較 見表2、3。比較兩組治療前后Fisher分級、MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數(shù)指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后兩組各指標均顯著改善，體現(xiàn)在Fisher低級別的增加、高級別的減少，以及MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數(shù)的降低，治療前后組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發(fā)現(xiàn)，治療組各指標的改善明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后顱腦CT檢測Fisher分級比較 [例(%)]

表3 兩組患者治療前后TCD檢查MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數(shù)比較

3 兩組患者vWF和內(nèi)皮素水平檢測結(jié)果比較 見表4。治療后兩組vWF和內(nèi)皮素均顯著降低，治療前后組內(nèi)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發(fā)現(xiàn)，治療組vWF和內(nèi)皮素明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后vWF和內(nèi)皮素水平檢測結(jié)果比較

4 兩組患者腦血管痙攣程度與vWF和內(nèi)皮素水平的關(guān)系 基于TCD檢查結(jié)果，治療組38例患者分為輕中重度3級，其中輕度CVS患者24例，中度CVS患者9例，重度CVS患者5例?；谀X血管痙攣程度等級資料，本研究采用Spearman等級相關(guān)性分析。治療組vWF濃度和內(nèi)皮素含量與腦血管痙攣程度相關(guān)性分析提示，二者水平與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)(vWF：r=0.77，P<0.05；內(nèi)皮素：r=0.46，P<0.05)，即vWF和內(nèi)皮素水平愈高，提示腦血管痙攣程度愈高。

討 論

SAH為常見腦血管疾病，動脈瘤破裂為其主要病因[9]。CVS通常指腦動脈維持在一段時間內(nèi)的異常收縮，其可繼發(fā)于多種疾病中，如SAH、腦部手術(shù)等[10]。本研究實驗對象為繼發(fā)于動脈瘤性SAH的CVS，其可造成腦缺血和腦損傷，致殘和病死率極高。CVS發(fā)病機制極為復(fù)雜，目前研究者共識其機制可能與內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡等相關(guān)[11-12]。臨床治療依據(jù)發(fā)病機制不同，采用抗炎、免疫抑制、鈣離子拮抗劑等治療[13]。

中醫(yī)學(xué)稱SAH為“腦卒中”，歸于急性腦血管疾病一類。中醫(yī)認為其起病急、勢頭猛、變化速，致病有“風性善行而數(shù)變”特征，因此又稱之為“中風”[14]。就其發(fā)病機制，中醫(yī)學(xué)認為患者平素氣血兩虧、陰陽失調(diào)，加之外邪侵體、飲食不節(jié)、憂思動怒等，導(dǎo)致氣血逆亂而成[15]。本研究采用中藥解痙湯治療，觀測患者治療效果，并結(jié)合內(nèi)皮功能標志物vWF和內(nèi)皮素監(jiān)測，進一步確認中藥解痙湯在改善CVS的作用機制。

中藥解痙湯由生白芍、赤芍、地龍、生地、土茯苓、羚羊角、全蝎、生大黃等組成。重用生白芍養(yǎng)血、柔肝、止痙；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；土茯苓利水祛濕和消炎解毒；生龍骨和生牡蠣養(yǎng)心安神和重鎮(zhèn)安神；并配以地龍、僵蠶、生地、牡丹皮、羚羊角和生大黃等發(fā)揮涼血散瘀、涼肝息風、通絡(luò)散瘀、平肝養(yǎng)陰、息風止痙等功效[16]。本研究結(jié)果證實，中西醫(yī)在改善CVS患者臨床療效上均有一定效果，且聯(lián)合治療組的效果顯著優(yōu)于單一西醫(yī)治療組，體現(xiàn)在臨床癥狀的改善、顱內(nèi)出血及血管痙攣的緩解以及vWF和內(nèi)皮素水平的降低。上述發(fā)現(xiàn)提示中藥解痙湯可有助于改善腦血流灌注、促進腦血管循環(huán)、提升內(nèi)皮功能，進而發(fā)揮止痙功效。同時，vWF濃度和內(nèi)皮素含量與腦血管痙攣程度呈正相關(guān)，提示vWF和內(nèi)皮素可作為動脈瘤性SAH后CVS診療指標。臨床上可依據(jù)二者水平變化判斷血管內(nèi)皮功能，及時調(diào)整保護血管內(nèi)皮功能治療方案，以改善患者預(yù)后。

綜上所述，中藥解痙湯可改善動脈瘤性SAH后CVS患者臨床癥狀、緩解顱內(nèi)出血及血管痙攣、降低vWF和內(nèi)皮素水平，進而改善患者血管內(nèi)皮細胞功能。本研究為解痙湯中醫(yī)療法治療CVS提供參考，為CVS臨床防治提供依據(jù)。