恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病臨床效果分析

宋香妮，曹 娟

陜西省銅川市人民醫(yī)院消化內(nèi)科(銅川 727000)

慢性乙型病毒性肝炎和2 型糖尿病均是我國常見的慢性病，對人類健康和日常生活造成了巨大的影響。在以往的認(rèn)知中，我們常常認(rèn)為乙肝和糖尿病是兩個獨(dú)立的病種，未對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入了解，并且也常分開治療。然而，在慢性乙型病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，糖尿病、慢性肝病與肝癌發(fā)生之間的時間關(guān)系及相關(guān)性得到了研究者的重視，因此肝源性糖尿病(Hepatogenous diabetes，HD)這個概念逐步進(jìn)入大眾視野[1]。肝源性糖尿病是一種繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)損傷的糖尿病，與胰島素抵抗存在關(guān)系，臨床表現(xiàn)為血糖升高、糖耐量降低，卻無明顯的糖尿病典型體征(“三多一少”)[2]。據(jù)報(bào)道，肝源性糖尿病是肝硬化常見并發(fā)癥，約60%～80%肝硬化患者伴有糖耐量降低，最終約有20%～30%肝硬化患者發(fā)展為肝源性糖尿病[3]。乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病時，單純保肝降糖治療效果往往不能令人滿意。由于胰島素抵抗和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損為其發(fā)病的主要原因，因此抗病毒治療成為了關(guān)鍵所在。恩替卡韋是可抑制核苷酸轉(zhuǎn)錄酶從而阻止病毒復(fù)制的藥物，已被廣泛應(yīng)用于乙肝失代償期治療且效果良好[4-5]。前列地爾能有效擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，因此常被用于肝硬化失代償期的輔助保肝治療[6]。本研究通過分析恩替卡韋聯(lián)合前列地爾對乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病患者肝功能、肝纖維化及血糖等指標(biāo)的影響，為臨床治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年1月至2018年12月銅川市人民醫(yī)院收治的乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病患者75例，所有患者均符合我國乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]和肝源性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組(37例)和觀察組(38例)。對照組中，男17例，女20例；年齡51～73歲，平均(64.25±4.17)歲；Child-Pugh A級8例，B級14例，C級15例。觀察組中，男22例，女16例；年齡56～79歲，平均(67.18±2.76)歲；Child-Pugh A級11例，B級9例，C級18例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組前未接受抗病毒類藥物治療；②無糖尿病家族史和糖尿病既往史；③治療依存性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝炎引起的肝硬化及肝源性糖尿?。虎谏眢w調(diào)教不能耐受治療；③嚴(yán)重腎功能不全；④惡性腫瘤；⑤肝性腦?。虎奕韲?yán)重感染；⑦恩替卡韋和前列地爾過敏者。

2 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)治療措施，如糖尿病飲食、降糖等治療措施，蛋白丟失過多患者結(jié)合自身血白蛋白(Albumin，ALB)水平合理規(guī)范補(bǔ)充ALB與血漿，必要時行抽腹水治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服恩替卡韋(批號：2031947)，0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加前列地爾(批號：31905151)靜脈滴注，20 μg/次，1次/d。兩組均持續(xù)治療12周。

3 觀察指標(biāo)

3.1 肝功能指標(biāo)：包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、ALB。

3.2 肝纖維化指標(biāo)：包括Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)。

3.3 糖代謝指標(biāo)：包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 見表1。經(jīng)12周治療后，兩組患者GPT、GOT和ALB水平均較治療前有不同程度改善，且觀察組GPT、GOT水平顯著低于對照組，ALB水平高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者肝功指標(biāo)比較

2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 見表2。治療后，兩組PCⅢ、HA和LN水平明顯低于治療前，且觀察組三項(xiàng)指標(biāo)水平顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

3 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較 見表3。兩組患者經(jīng)系統(tǒng)性治療后，F(xiàn)GP、2hPG及HbA1c均較之前有很大程度的改善，觀察組三項(xiàng)指標(biāo)水平均低于對照組，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

討 論

乙型肝炎病毒感染在全世界內(nèi)較為常見，常導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化，甚至最終發(fā)展為肝癌，是一種全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)報(bào)道，全世界范圍內(nèi)約有3.5億人感染乙肝病毒，盡管我國在公共衛(wèi)生預(yù)防和治療方面取得了令人矚目的進(jìn)步，但由于人口基數(shù)大，仍有約2200萬人口患病[9-10]。當(dāng)慢性肝炎控制不佳，發(fā)展到肝硬化及肝癌階段，將大幅提升患者的死亡率，同時糖尿病也會導(dǎo)致肝硬化病情加重，大大降低患者的生活質(zhì)量[11]。

肝硬化早期糖尿病的臨床表現(xiàn)并不明顯。最近發(fā)表的一項(xiàng)涉及空腹血糖正常且無2型糖尿病家族史的代償期肝硬化患者的研究表明，高達(dá)77%的患者患有糖尿病或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(Oral glucose tolerance test，OGTT)診斷為葡萄糖不耐受，38%的糖尿病患者為亞臨床型[12]。隨著肝功能的惡化，糖尿病的發(fā)病率增加，臨床診斷糖尿病可能被視為肝功能衰竭的一個標(biāo)志。

由于肝源性糖尿病的病理生理機(jī)制尚未明確，發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，如胰島素抵抗學(xué)說、高胰島素血癥學(xué)說、胰島素樣生長因子學(xué)說及機(jī)體炎癥反應(yīng)學(xué)說等[13-16]。因此，很少有研究評價肝硬化患者中糖尿病最有效的治療方法以及糖尿病對肝病臨床病程的影響。肝源性糖尿病治療在不同的階段有其獨(dú)特的特點(diǎn)，對輕度到中度高血糖和代償期肝病患者的治療可能是生活方式的改變、保肝藥物和降糖藥物的應(yīng)用，因?yàn)樵谶@個階段，胰島素抵抗是主要原因。然而，當(dāng)患者病情到達(dá)肝硬化伴肝源性糖尿病階段后，單純降糖保肝治療不能有效控制病情，此階段應(yīng)該以抗病毒復(fù)制為首選治療。

目前臨床常使用核苷酸類藥物(如恩替卡韋、拉夫米定、替諾福韋等)抑制乙肝病毒的復(fù)制，且已被證實(shí)安全有效，同時也被證實(shí)對肝纖維化、肝硬化有明顯臨床療效，因此作為一線藥物廣泛應(yīng)用于臨床[4,17-18]。前列地爾不僅有調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜及肝血管的PGE1受體，通過擴(kuò)張血管改善微循環(huán)，降低血管阻力，增加門靜脈血流量，從而改善肝功能，而且可以抑制血小板凝集和活化，激活酯酶蛋白，促進(jìn)甘油三酯水解，減輕肝臟負(fù)擔(dān)[6,19-20]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)12周系統(tǒng)性治療后，肝功、肝纖維化、糖代謝均較治療前有大幅度改善，觀察組在恩替卡韋治療基礎(chǔ)上增加前列地爾后，以上三組指標(biāo)改善程度更優(yōu)于對照組，除FPG水平外，其他差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，我們認(rèn)為可能與患者自身疾病嚴(yán)重程度存在關(guān)系。且本研究證實(shí)，觀察組在血清肝功、肝纖維化水平改善尤為顯著，說明恩替卡韋聯(lián)合前列地爾在抑制乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝纖維化和改善肝功方面有重要的臨床價值。

我們在對肝源性糖尿病治療過程中總結(jié)出以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：①此類患者往往血糖平衡紊亂，以2hPG改變最為顯著，因此血糖指標(biāo)應(yīng)以餐后葡萄糖為基礎(chǔ)。在基于胰島素的治療后，口服阿卡波糖或二甲雙胍可以達(dá)到最佳的血糖控制水平，同時應(yīng)注意患者低血糖發(fā)作情況。②營養(yǎng)不良是終末期肝病患者的共同特征，限制熱量攝入可能造成營養(yǎng)不良惡化。此外，還需定期監(jiān)測ALB水平，必要時輸注人血白蛋白會改善治療效果。③對于Child-Pugh C級患者，在使用藥物時應(yīng)尤為謹(jǐn)慎，易致藥物性肝損傷加重，誘導(dǎo)肝保護(hù)劑的應(yīng)用應(yīng)貫穿整個治療過程。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合前列地爾能有效改善乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者肝功能、肝纖維化及糖代謝指標(biāo)，具有重要的臨床價值，值得推廣應(yīng)用。但本研究尚存有不足之處：①本研究為回顧性對照研究，病例數(shù)較少，結(jié)果存在一定的偏倚。②本研究未測定治療前后血清炎癥因子水平變化、HBV DNA水平和轉(zhuǎn)陰率變化，未能全面有效地評估治療結(jié)果。后續(xù)將采取前瞻性隨機(jī)對照研究，進(jìn)行更加系統(tǒng)的分析和評價。