知柏地黃丸在女童特發(fā)性中樞性性早熟中的應(yīng)用效果

王仕奎，馮斌

(1.河南省省立醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450008)

特發(fā)性中樞性性早熟是兒童最常見的青春期發(fā)育異常類型，其主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸的過早啟動而出現(xiàn)的一種兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為青春期前提前出現(xiàn)第二性征，如身高快速增長，同時伴隨乳房發(fā)育或睪丸增大，出現(xiàn)陰毛、腋毛等。性早熟以女童多見，其發(fā)病率約為男童的6倍[1]。女童性早熟常在8歲前出現(xiàn)乳房增大，有的出現(xiàn)陰道分泌物增多，或者10歲前月經(jīng)初潮。由于其青春期提前啟動，骨齡明顯超過其實際年齡1歲以上，骨骺閉合時間提前，生長時間縮短，因而影響正常身高發(fā)育，成年后常出現(xiàn)身材矮小。目前特發(fā)性中樞性性早熟治療的重點(diǎn)是控制和延緩性發(fā)育和成熟程度，延緩骨骺閉合時間，盡量使性早熟兒童成年身高達(dá)到遺傳靶身高或理想的身高[2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取河南省省立醫(yī)院和河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診2015年1月至2017年12月明確診斷為特發(fā)性中樞性性早熟的85例患兒，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組(40例)和觀察組(45例)。患兒性別均為女性。對照組兒童年齡6.0～9.7歲，平均(8.5±1.2)歲；身高117.8～130.8 cm，平均(122.3±2.9)cm；骨齡7.5～11.5歲，平均(9.8±0.7)歲。觀察組兒童年齡6.3～9.8歲，平均(8.4±1.1)歲；身高120.2～129.5 cm，平均(123.5±2.7)cm；骨齡7.9～11.5歲，平均(9.7±0.8)歲。兩組患兒年齡、身高、骨齡資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會內(nèi)分泌遺傳代謝組2007年制定的特發(fā)性中樞性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，排除繼發(fā)性中樞性性早熟。本研究經(jīng)河南省省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，患兒家屬知情同意，簽署本研究知情同意書。

1.2 治療方法對照組患兒接受注射用醋酸曲普瑞林(法國益普生生物技術(shù)公司，國藥準(zhǔn)字H200150525)治療，每千克體質(zhì)量每次100 μg，最大劑量3.75 mg，皮下注射，每4周注射1次，治療過程中根據(jù)患兒性腺軸及身高增長情況等調(diào)整劑量。治療過程中出現(xiàn)生長速度小于4 cm·a-1的時候，聯(lián)合應(yīng)用生長激素治療，用藥劑量為0.15～0.20 U·kg-1·d-1，每天晚上臨睡前30 min皮下注射，12個月為1個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服知柏地黃丸(仲景宛西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41021904)，早晚各服1次，每次8丸。兩組均持續(xù)治療1～2 a。

1.3 觀察指標(biāo)治療6、12、24個月時復(fù)診，檢測血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(estrogen，E2)水平，觀察兩組患兒治療過程中身高、骨齡變化情況。

2 結(jié)果

2.1 生長發(fā)育指標(biāo)兩組患兒治療6、12、24個月后身高均增加，隨著年齡的增長，骨齡增長速度逐漸減慢，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。對照組生長速度在24個月內(nèi)呈減慢趨勢，觀察組在12個月內(nèi)呈加快趨勢，12個月后出現(xiàn)下降，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒生長發(fā)育指標(biāo)

2.2 性激素水平經(jīng)治療，兩組患兒血清E2水平及LH、FSH基礎(chǔ)值和峰值均降低，觀察組血清E2水平及LH、FSH基礎(chǔ)值和峰值均低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒性激素水平

3 討論

青春期發(fā)育提前稱為性早熟，臨床上分為中樞性性早熟和外周性性早熟兩大類，中樞性性早熟又分為特發(fā)性和繼發(fā)性[4]。性早熟的發(fā)病原因與基因、遺傳代謝性疾病、外源性激素攝入、種族、性別、肥胖等因素均有關(guān)系。近些年性早熟發(fā)病率有逐年增高趨勢，且女童發(fā)病率高于男童。女童性早熟80%以上是特發(fā)性中樞性性早熟[5]。特發(fā)性中樞性性早熟需要積極進(jìn)行治療，否則會影響患兒身高，同時可能影響患兒心理健康及正常的學(xué)習(xí)及社交等活動，也可能導(dǎo)致成年后雌激素靶器官腫瘤發(fā)病率升高[6-7]。

性早熟女童由于下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素，使患兒性激素水平升高，過早出現(xiàn)乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮及陰毛生長等第二性征。過早分泌的雌激素會導(dǎo)致生長加速，但是由于其有加速骨骺閉合的作用，身高增長提前截止，最終導(dǎo)致成年期身材矮小[8]。目前，相關(guān)臨床科室醫(yī)生均在積極研究可有效治療特發(fā)性中樞性性早熟的中西醫(yī)方案。對于特發(fā)性中樞性性早熟患兒，治療以藥物對癥治療為主，主要采用促性腺激素釋放激素類似物治療，醋酸曲普瑞林是其中的一種代表藥物，目前是臨床治療特發(fā)性中樞性性早熟的常用藥物[9-10]。促性腺激素釋放激素類似物可以抑制性腺軸的功能，使性激素分泌量減少，從而抑制患兒的性發(fā)育。此外，促性腺激素釋放激素類似物還可以有效減緩骨齡的增長，實現(xiàn)年齡對骨齡的“追趕”，使骨齡與年齡的比值下降。

中醫(yī)認(rèn)為人的生長發(fā)育和生殖功能都與腎精、腎氣密切相關(guān)。小兒“脾常不足”“肝常有余”“腎常虛”，易出現(xiàn)腎陰不足、相火偏亢，或者恣食肥甘食物，痰濕壅滯，導(dǎo)致氣血不暢，或者由于精神心理因素，出現(xiàn)肝氣郁結(jié)而致肝郁化火，以上因素均會導(dǎo)致陰陽失衡、沖任失調(diào)，從而引起天癸早至，生殖功能亢進(jìn)，出現(xiàn)性早熟[11]。知柏地黃丸的成分包括熟地黃、知母、山藥、黃柏、澤瀉、茯苓、山茱萸、牡丹皮等8味中藥。方中六味地黃丸滋腎、肝、脾之陰，以滋腎陰為主，是謂“三補(bǔ)”；澤瀉利濕濁，牡丹皮泄相火，茯苓滲脾濕，是謂“三瀉”；知母、黃柏降相火，瀉腎火。諸藥合用，共奏滋腎陰、瀉相火之效，能改善患兒腎陰虛情況，抑制早熟的癥狀。

目前治療特發(fā)性中樞性性早熟的西藥以曲普瑞林等為主，但由于部分家屬憂懼西藥的不良反應(yīng)或者患兒不愿配合，會影響治療效果。中醫(yī)從其角度出發(fā)，利用中藥調(diào)理患兒腎陰虛之癥狀。中西醫(yī)結(jié)合治療女童特發(fā)性中樞性性早熟，可以有效降低性激素水平，抑制及延緩過早的性發(fā)育，提高臨床治療效果。