妊娠早期血清學(xué)篩查預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

尤小艷 張崴

【摘?要】 近年來(lái)，隨著二胎政策的開放及社會(huì)環(huán)境的多元化，異常妊娠的發(fā)生率顯著提高，給患者及家屬帶來(lái)身心傷害，因此早期準(zhǔn)確識(shí)別異常妊娠并積極干預(yù)具有重要意義。血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)早期妊娠結(jié)局的敏感性及特異性較高，具有重要臨床價(jià)值。本文作者就近年來(lái)報(bào)道的血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)早期妊娠結(jié)局的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 血清學(xué)指標(biāo);早期妊娠結(jié)局;臨床價(jià)值

文章編號(hào)：WHR201911005

[Abstract] In recent years， with the opening of the second-child policy and the diversification of the social environment， the incidence of abnormal pregnancy has increased significantly， causing certain physical and mental harm to patients and their families. Therefore， it is of great significance to accurately identify abnormal pregnancy and actively intervene in the early stage. Serum Indicators predict the early pregnancy outcomes with high sensitivity and specificity， and have important clinical value. In this paper， the results of the early pregnancy outcomes reported by serological indicators reported in recent years are reviewed.

[Key words]Serum Indicators; Early Pregnancy Outcomes; Clinical Value

近年來(lái)，隨著孕婦年齡的增加以及社會(huì)環(huán)境的變化，異常妊娠的發(fā)生率顯著升高。胚胎著床后31%發(fā)生自然流產(chǎn)，其中80%為早期流產(chǎn)，約2/3為生化妊娠[1]。先兆流產(chǎn)的發(fā)病率為10%～15%，其中35%發(fā)展為難免流產(chǎn)[2]。北約克綜合醫(yī)院一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的回顧性研究指出早期診斷先兆流產(chǎn)能顯著降低妊娠丟失率[3]。異位妊娠的發(fā)病率為2%，是孕產(chǎn)婦死亡原因之一。故及早識(shí)別異常妊娠，及時(shí)予以適當(dāng)保胎治療，可有效降低妊娠率。血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)具有靈敏度、特異度高，操作簡(jiǎn)便、安全等優(yōu)勢(shì)，故廣泛用于臨床診斷、評(píng)估。本綜述對(duì)血清指標(biāo)預(yù)測(cè)早期妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診斷評(píng)估提供理論依據(jù)。

1?妊娠早期血清性激素水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

1.1?β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）

β-HCG是胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種異二聚體糖蛋白。受精后第6天，受精卵滋養(yǎng)層開始分泌β-HCG，其分泌量隨著滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖而增加。孕6～8周時(shí)，其值每日應(yīng)以66%的速度增長(zhǎng)。孕8～10周分泌量達(dá)到峰值。1～2周后，其水平降到峰值的1/5，并維持至分娩。若血清β-HCG水平一直偏低，甚至下降，則可能發(fā)生先兆流產(chǎn)。鞏敏紅、閔小偉等人認(rèn)為早孕期正常妊娠組血清β-HCG水平顯著高于先兆流產(chǎn)組[4-5]。許生花等人認(rèn)為血清β-HCG低水平是先兆流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)孕5～12周時(shí)，血清β-HCG≤4000mIU/mL時(shí)，先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局為難免流產(chǎn)[6]。臨床用48h血清β-HCG水平翻倍情況來(lái)評(píng)估胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，然而其水平隨著孕周的增加達(dá)到峰值后，不再遵循這一規(guī)律。故單純依據(jù)β-HCG水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性。

1.2?孕酮（P）

P是二十一炭類固醇激素之一，是維持早期妊娠的必要甾體激素。妊娠早期由卵巢黃體和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞分泌合成，孕12周之前，其水平穩(wěn)定而不依賴于孕周。孕12周胎盤完全形成后，其水平會(huì)迅速升高。血清P水平可用來(lái)衡量黃體和胎盤功能是否正常，也可以評(píng)估胚胎是否正常成長(zhǎng)發(fā)育。裴穎發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)組血清P水平明顯低于先兆流產(chǎn)組及正常妊娠組[7]。近年來(lái)諸多臨床研究探討血清P水平預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀?，然而各截?cái)嘀荡笮〔灰弧９嫉日J(rèn)為血清P水平與妊娠成功率呈正相關(guān)，40nmol/L可作為預(yù)測(cè)流產(chǎn)結(jié)局的截?cái)嘀担?0nmol/L可作為是否進(jìn)行黃體支持的參考標(biāo)準(zhǔn)[8]。國(guó)外相關(guān)報(bào)道顯示，在妊娠10周前孕婦血清P水平<4.98ng/mL可能與妊娠結(jié)局不良呈高度相關(guān)性，當(dāng)血清P水平≥24.92ng/mL時(shí)提示正常宮內(nèi)妊娠、胚胎發(fā)育良好[9]。若黃體功能不全，P分泌不足，則輸卵管纖毛擺動(dòng)功能下降，受精卵停滯在輸卵管中，發(fā)生異位妊娠。謝軍等認(rèn)為當(dāng)血清P的界值為55.3nmol/L時(shí)，其預(yù)測(cè)異位妊娠的敏感性、特異性較高[10]。李秀娟把P值為15.78ng/mL作為鑒別異位妊娠與正常宮內(nèi)妊娠的臨界值[11]。孕婦血清P水平可評(píng)估妊娠結(jié)局，然而其水平受卵巢功能、測(cè)定方法及地方差異等多種因素影響，因此僅依據(jù)血清P水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性。

1.3?雌二醇（E2）

E2是一種甾體雌激素，孕6周前源于卵巢，孕6周后源于胎盤，隨著妊娠的進(jìn)展，E2水平增加，當(dāng)其水平超過排卵閾值時(shí)，胎盤接替卵巢黃體功能維持妊娠狀態(tài)。E2能促進(jìn)母體血液循環(huán)，影響子宮對(duì)催產(chǎn)素等促進(jìn)子宮收縮物質(zhì)的敏感度，對(duì)調(diào)節(jié)胎兒宮內(nèi)發(fā)育具有重要作用[12-13]。先兆流產(chǎn)患者血清E2水平最先下降，較P下降更早，無(wú)癥狀患者其水平下降時(shí)，則可能發(fā)生先兆流產(chǎn)。若先兆流產(chǎn)患者血清E2水平持續(xù)上升，則預(yù)著妊娠成功的可能性更大。若E2水平持續(xù)不升或下降則妊娠難以維持，甚至發(fā)展為難免流產(chǎn)。王艷艷等認(rèn)為相同孕周時(shí)，先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠組血清E2水平顯著高于難免流產(chǎn)組，繼續(xù)妊娠組和正常妊娠組E2水平與孕周呈正相關(guān)[14]。有學(xué)者探究血清E2水平預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的截?cái)嘀?，然而目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。張雪華認(rèn)為先兆流產(chǎn)組在孕6周時(shí)血清E2水平≥408pg/mL則預(yù)示妊娠結(jié)局良好[15]。戴澤蘭認(rèn)為血清E2診斷早孕患者是否發(fā)生先兆流產(chǎn)的截?cái)嘀禐?60.55mg/L，診斷先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的截?cái)嘀禐?85.45mg/L[16]。2018年的一項(xiàng)研究認(rèn)為E2診斷異位妊娠的臨界值為130nmol/L[17]。然而E2水平易受藥物影響，故妊娠早期單純檢測(cè)血清E2水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性。

1.4?激活素A、抑制素A

激活素A主要由滋養(yǎng)細(xì)胞合成分泌。抑制素A主要由胎盤合成分泌，孕6周開始升高，8～10周達(dá)到高峰。激活素A、抑制素A在胚胎生長(zhǎng)發(fā)育過程中具有重要意義。丁書軍用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清激活素A水平，發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)組顯著低于正常妊娠組，并發(fā)現(xiàn)血清激活素A與CA125水平診斷先兆流產(chǎn)的靈敏度、特異度均較高[18]。張帆等研究發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)組患者血清激活素A、抑制素A水平顯著低于先兆流產(chǎn)繼續(xù)妊娠及正常妊娠組，并認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)兩者及CA125水平評(píng)估先兆流產(chǎn)預(yù)后具有重要臨床價(jià)值[19]。血清抑制素A的半衰期較短，有研究認(rèn)為其水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局優(yōu)于P。今后的研究需探討血清激活素A、抑制素A水平診斷不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀怠?/p>

單獨(dú)檢測(cè)血清性激素水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在諸多局限性，有研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)血清水平可提高預(yù)測(cè)早孕患者不良妊娠結(jié)局的靈敏度及特異度。近年來(lái)，血清CA125水平預(yù)測(cè)早期妊娠結(jié)局的研究愈多，項(xiàng)華等研究發(fā)現(xiàn)血清HCG、P、E2及CA125聯(lián)合檢測(cè)診斷先兆流產(chǎn)的敏感性最達(dá)95.6%[12]。還有研究證明母體血清CA125水平與血清HCG、P、E2水平呈負(fù)相關(guān)。血清CA125水平愈高，說(shuō)明蛻膜細(xì)胞破壞越嚴(yán)重，即蛻膜細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞分離越多，流產(chǎn)的可能性越大。臨床廣泛使用血清CA125水平結(jié)合性激素水平預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局，其靈敏度、特異度較高。然而這些指標(biāo)與個(gè)體差異、檢測(cè)方法密切相關(guān)，預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的截?cái)嘀祬⒉畈积R，尚缺乏統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步研究。

2?妊娠早期炎癥相關(guān)血清水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

近年來(lái)研究證明，流產(chǎn)與感染密切相關(guān)。妊娠期生殖道感染可能會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，曹玉華等認(rèn)為孕期生殖道感染導(dǎo)致孕婦發(fā)生絨毛膜羊膜炎，從而導(dǎo)致流產(chǎn)[20]。生殖道感染通常無(wú)明顯陽(yáng)性臨床表現(xiàn)，較難察覺，易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。故尋找特異性較高的血清指標(biāo)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局具有重要意義。

2.1?白介素6（IL-6）

IL-6具有誘發(fā)子宮收縮和促進(jìn)宮頸成熟的作用，孕婦血清IL-6高表達(dá)與宮內(nèi)感染、胎膜早破、早產(chǎn)密切相關(guān)，臨床可用于診斷早期宮內(nèi)感染。曹玉華發(fā)現(xiàn)難免流產(chǎn)組與先兆流產(chǎn)組中IL-6水平增高，其中難免流產(chǎn)組中IL-6水平最高[20]。孕期生殖道感染是影響流產(chǎn)的重要因素，血清IL-6水平可預(yù)測(cè)流產(chǎn)的發(fā)生及結(jié)局，今后的研究需探討其診斷不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀?，為臨床醫(yī)生提供統(tǒng)一參考范圍。

2.2?C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP是一種特異性較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)因子，能夠有效檢測(cè)子宮內(nèi)亞臨床感染。受精卵著床后，母體會(huì)發(fā)生輕微炎癥反應(yīng)，血清CRP水平略高于未孕期，但通?！?0mg/L，據(jù)報(bào)道CRP可檢測(cè)胎盤是否成功植入。廖慶輝采用ELISA法檢測(cè)正常早孕組、先兆流產(chǎn)組、稽留流產(chǎn)組血清CRP水平，發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)組、稽留流產(chǎn)組孕婦CRP水平均高于正常早孕組，且感染發(fā)生率也明顯升高[21]。翁毅等研究表明血清CRP水平預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)的敏感度較高[22]。然而該指標(biāo)為診斷感染的常用指標(biāo)，其單獨(dú)用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局尚存在局限性。

2.3?腫瘤壞死因子（TNF-α）

TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中最早、最重要的炎癥介質(zhì)。TNF-α水平正常，則滋養(yǎng)層細(xì)胞正常增殖、分化和凋亡，從而促進(jìn)胎盤植入、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育。TNF-α水平過高會(huì)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞活性，誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，迫使絨毛膜與底蛻膜分離，雌、孕激素釋放水平降低，從而影響胚胎的正常生長(zhǎng)發(fā)育，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。段燕麗、王覓早孕患者血清TNF-α水平與妊娠結(jié)局具有相關(guān)性，先兆流產(chǎn)患者血清TNF-α水平高于正常妊娠組及繼續(xù)妊娠組[23-24]。研究顯示血清TNF-α水平過高或過低均會(huì)影響正常妊娠，故依據(jù)其水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局具有一定的困難。

3?妊娠早期凝血相關(guān)血清水平預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

研究顯示凝血功能異常會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，產(chǎn)后胎盤剝離面血管迅速形成血栓，以此來(lái)預(yù)防產(chǎn)后出血[1]。然而血液處于異常的高凝狀態(tài)，也可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎盤早剝、胎盤梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致胎兒和孕婦死亡。

3.1?纖維蛋白原（Fib）

Fib是一種多功能血漿球蛋白，由肝臟合成，作為凝血因子Ⅰ參與體內(nèi)凝血過程。研究指出Fib水平同血液粘稠度、血小板聚集能力等呈正相關(guān)，F(xiàn)ib高水平提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)。妊娠期孕婦Fib水平異常升高會(huì)形成胎盤局部血栓，造成復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。譚玲玲等研究發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)組血清Fib水平升高，血液高凝狀態(tài)與先兆流產(chǎn)存在相關(guān)性，推薦保胎治療以抗凝、改善胎盤血液循環(huán)為主[25]。安麗娟等發(fā)現(xiàn)Fib水平由高到低分別為過期流產(chǎn)組、難免流產(chǎn)組、先兆流產(chǎn)、順利分娩組[26]。國(guó)內(nèi)外研究均證明血清Fib水平與妊娠結(jié)局存在顯著相關(guān)性，然而該指標(biāo)與高凝狀態(tài)密切相關(guān)，單獨(dú)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性。

3.2?D-二聚體（D-Dimer）

D-Dimer是一種特異性纖維蛋白分解產(chǎn)物。D-Dimer水平反映機(jī)體纖維蛋白溶解功能，是測(cè)定纖溶系統(tǒng)功能的主要因子。若其水平異常升高，表示機(jī)體出現(xiàn)繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)。正常情況下，孕期D-Dimer隨著孕周的增加會(huì)逐漸升高。若其水平異常增高，提示母體血液呈異常高凝狀態(tài)，會(huì)出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)、難免流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。俞言發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)組D-Dimer水平顯著高于正常妊娠組[27]。馮立紅等發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)組D-Dimer水平明顯高于先兆流產(chǎn)及正常妊娠孕婦，說(shuō)明D-Dimer可有效預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局[28]。然而D-Dimer水平診斷不良妊娠結(jié)局尚無(wú)確定的標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究。

4?妊娠早期免疫性抗體預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局的臨床價(jià)值

流產(chǎn)的發(fā)病率逐年上升，大量研究對(duì)其病因、病理進(jìn)行探討，仍存在部分不明原因的流產(chǎn)。近年來(lái)有專家指出妊娠實(shí)際上屬于“半同種異體移植”，流產(chǎn)的發(fā)生可能與自身抗體相關(guān)，從免疫學(xué)上解釋不明原因?qū)е碌膹?fù)發(fā)性流產(chǎn)、稽留流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。然而目前此類研究較少，今后需更多的研究專注于此。

4.1?抗心磷脂抗體（ACAb）

ACAb是一種自身免疫性抗體，由與含磷脂的抗原物質(zhì)反應(yīng)而產(chǎn)生。ACAb可引發(fā)血液高凝，加速血栓形成，影響胚胎成長(zhǎng)發(fā)育。李樹梅、朱曉芳等研究發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)次數(shù)越多，ACAb陽(yáng)性率越高，說(shuō)明ACAb是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的高危因素[29-30]。ACAb可造成胎盤血管炎，出現(xiàn)胎盤循環(huán)障礙，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)缺氧、缺血等情況，最終造成流產(chǎn)。劉德琳發(fā)現(xiàn)了不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者組ACAb陽(yáng)性率顯著高于正常孕產(chǎn)婦組[31]。不同類型流產(chǎn)的ACAb檢出率可能不同，這與檢測(cè)方法、檢測(cè)對(duì)象具有相關(guān)性，故單純依據(jù)ACAb陽(yáng)性預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性。

4.2?抗子宮內(nèi)膜抗體（EMAb）

EMAb是存在于子宮內(nèi)膜中的特異性自身抗體，可激活補(bǔ)體導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生免疫病理性損傷，使孕婦的子宮內(nèi)膜分泌不足，嚴(yán)重影響胚胎的正常生長(zhǎng)發(fā)育，從而導(dǎo)致流產(chǎn)。董延華研究指出既往有流產(chǎn)史患者EMAb水平高于正常妊娠患者[32]。而朱曉芳認(rèn)為EMAb陽(yáng)性檢出率隨流產(chǎn)次數(shù)的增多而增加[30]，故臨床應(yīng)積極檢測(cè)EMAb陽(yáng)性率，以避免復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。但由于其檢測(cè)價(jià)格昂貴、診斷價(jià)值未明確，用于預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局尚存在一定局限性。

早孕期，采用準(zhǔn)確率較高的血清學(xué)指標(biāo)，有效、準(zhǔn)確預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，對(duì)于妊娠結(jié)局較好的患者，積極采取有效的保胎治療方案，可顯著提高妊娠成功率。對(duì)于不良妊娠結(jié)局的患者，積極終止妊娠，以避免過度保胎治療造成胎死宮內(nèi)過久、母體凝血功能發(fā)生異常，DIC等風(fēng)險(xiǎn)。然而不良妊娠結(jié)局發(fā)病率高、病因錯(cuò)綜復(fù)雜、且個(gè)體差異大，單獨(dú)檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局存在局限性，且其診斷不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀祬⒉畈积R，聯(lián)合檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)可提高其診斷妊娠結(jié)局的準(zhǔn)確性及特異性。故此后的研究需致力于探究聯(lián)合檢測(cè)血清指標(biāo)預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀担岣哳A(yù)測(cè)妊娠成功的準(zhǔn)確性，為臨床診療提供理論依據(jù)，以減少妊娠失敗率。

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