腸道菌群是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的潛在靶點

武萬強, 孔慶敏, 田培郡, 翟齊嘯,d, 王剛,d, 劉小鳴,d, 趙建新,d, 張灝,c,Yuan Kun Lee*, 陳 衛(wèi),c,f,*

1. 引言

據(jù)估算，一個體重為70 kg的人體內(nèi)的細菌總量大約有3.8×1013個，比人體內(nèi)細胞數(shù)（大約3.0×1013個）還要略多一些[1]。人體胃腸道系統(tǒng)寄居著上萬億的微生物，這些微生物統(tǒng)稱為腸道菌群[2]。其中位于胃腸道系統(tǒng)末端的結(jié)腸和直腸具有人體內(nèi)最高的菌群密度[2]。腸道菌群這個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)主要由細菌組成，其余則包括病毒、古細菌、原生生物和酵母[2]。因此，共生的腸道菌群一直被認為是宿主的基因和環(huán)境相互作用的重要界面[3]，并且宿主和腸道菌群之間存在著相互聯(lián)系的共生生理機制[4]。近來，越來越多的研究揭示腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主生理功能方面發(fā)揮著重要作用，如維持宿主的免疫和代謝平衡[5]。

人從一出生便獲得了腸道菌群，并且在整個生命周期中，腸道菌群會經(jīng)歷各種各樣的變化（表1）。嬰兒出生時，從母親那里獲得腸道菌群。3歲以前，腸道菌群密度較低且易變，菌群組成變化劇烈。3歲以后，腸道菌群組成趨于穩(wěn)定，并在健康成年人體內(nèi)保持相對穩(wěn)定，主要由擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）組成。在老年人（≥65歲）中，腸道菌群再次發(fā)生劇烈改變[6]。另外，腸道菌群還會被各種條件影響，其中既包括外部條件如分娩方式、飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣、藥物使用等，也包括內(nèi)部因素如基因、健康狀態(tài)等[7]。本文并沒有逐一討論這些腸道菌群的影響因素。

眾多證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致各種慢性疾病的發(fā)生，如肥胖、2型糖尿病等[8]。這些發(fā)現(xiàn)提示，共生腸道菌群可能會產(chǎn)生有益的健康作用，而腸道菌群失調(diào)可能與各種疾病有關(guān)[9]。

近年來，大量研究證明了腸道菌群與腦功能的相關(guān)性[10]，腸道菌群失調(diào)可能與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[11]。關(guān)于腸-腦軸的深入研究不僅揭示了各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在新病因，而且還為神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了潛在診斷標(biāo)志物和治療策略。

本文介紹了腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)功能之間的相互作用機制（即腸-腦軸），以及腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)聯(lián)，并且基于目前對腸-腦軸的認識，分析和評估了以腸道菌群失調(diào)為靶點的神經(jīng)系統(tǒng)疾病干預(yù)策略，如使用益生菌、益生元、合生元以及飲食和營養(yǎng)等。

2. 腸-腦軸

越來越多的證據(jù)表明，一些精神疾病和神經(jīng)疾病，如自閉癥、焦慮癥、抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病等，往往與胃腸道功能障礙共病[10?13]。此外，大量的研究表明，腸道菌群與宿主的神經(jīng)系統(tǒng)功能及相應(yīng)的情緒和行為密切相關(guān)[10]。腸道微生物影響神經(jīng)系統(tǒng)功能的確切機制是復(fù)雜的，目前尚不完全清楚。近些年提出的“腸道菌群-腸-腦軸”概念可用于探索腸道菌群、腸道和腦之間的相互作用機制[14]。腸道菌群-腸-腦軸是一種雙向的通信網(wǎng)絡(luò)，包括神經(jīng)系統(tǒng)（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)）、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和腸道菌群[14]。以下是腸-腦軸的一些重要調(diào)節(jié)途徑。

2.1. 迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)將腸神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接連接，為腸道菌群提供直接調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的神經(jīng)通路[15]。例如，向小鼠補充益生菌鼠李糖乳桿菌JB1可減輕小鼠的焦慮和抑郁狀況。然而當(dāng)小鼠切斷迷走神經(jīng)后，該益生菌的有益作用不復(fù)存在[16]。因此，據(jù)推測，腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)或其他代謝產(chǎn)物可通過刺激迷走神經(jīng)的傳入感覺神經(jīng)元直接調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)的活動 [16,17]。

2.2. 循環(huán)系統(tǒng)

循環(huán)系統(tǒng)途徑是指通過腸道菌群誘導(dǎo)或產(chǎn)生的各種代謝物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響的一種調(diào)節(jié)途徑。這些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和激素的前體物質(zhì)、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）等[10]。一些代謝物可以透過腸道屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，隨后穿過血腦屏障，最終調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能[18?20]。

2.2.1. 腸道菌群介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是一類化學(xué)信使，它通過化學(xué)突觸將信號從一個神經(jīng)元傳遞到另一個神經(jīng)元、肌細胞或腺細胞 [8]。常見的神經(jīng)遞質(zhì)包括血清素（5-HT）、去甲腎上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）等，它們對大腦和行為具有重要作用[8]。

（1）腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)信號。目前已經(jīng)證明腸道菌群和特定細菌可以通過控制神經(jīng)遞質(zhì)及其受體進而調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)和外周系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)信號。①腸道菌群可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達。例如，與正常小鼠相比，無菌（germ-free, GF）小鼠在不同腦區(qū)顯示出不同水平的5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺和相關(guān)受體[21]。此外，用鼠李糖乳桿菌JB-1灌胃正常小鼠可引起小鼠特定腦區(qū)GABA受體水平發(fā)生變化[16]。②腸道菌群也可以調(diào)節(jié)外周神經(jīng)遞質(zhì)水平。例如，與正常小鼠相比，GF小鼠的外周神經(jīng)系統(tǒng)和腸道中的血清素水平降低，可以通過對GF小鼠定植產(chǎn)孢子菌來恢復(fù)血清素水平[22]。此外，與正常小鼠相比，GF小鼠血清中的多巴胺和GABA水平較低[23,24]。

表1 生命不同階段的主要腸道菌群種類

（2）腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成。中樞和外周系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的合成可以通過以下幾種途徑由腸道菌群直接產(chǎn)生或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生。①腸道菌群直接產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，已有研究表明，腸道細菌可以產(chǎn)生大量的神經(jīng)遞質(zhì)。例如，在體外研究中，念珠菌屬、鏈球菌屬、埃希氏菌屬和腸球菌屬能產(chǎn)生5-HT，芽孢桿菌屬和沙雷菌屬能產(chǎn)生多巴胺，埃希氏菌屬、芽孢桿菌屬、酵母屬可以產(chǎn)生去甲腎上腺素，乳桿菌屬可以產(chǎn)生乙酰膽堿，乳桿菌和雙歧桿菌可以分泌GABA [25,26]。此外，據(jù)推測一些腸道細菌產(chǎn)生的色胺可以抑制大腦中的5-HT功能，但仍有待進一步驗證[27]。②腸道菌群間接誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)。據(jù)估算，腸道中神經(jīng)遞質(zhì)的總水平可能高于大腦。據(jù)報道，人體內(nèi)大多數(shù)5-HT是由腸道的腸嗜鉻細胞產(chǎn)生的[28]。最近的研究表明，腸道菌群產(chǎn)生的SCFA是誘導(dǎo)腸嗜鉻細胞產(chǎn)生結(jié)腸5-HT所必需的條件[22,29]。眾所周知，腸道的5-HT在調(diào)節(jié)結(jié)腸運動中起重要作用 [28]。

然而，腸道菌群或腸道產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)是否影響以及如何影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能尚不清楚。雖然一些腸道中的神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、GABA和多巴胺不能穿過血腦屏障，但這些腸道神經(jīng)遞質(zhì)可能作用于迷走神經(jīng)或影響外周信號，最終影響腦功能[26]。

另外，腸道菌群產(chǎn)生的代謝物可以作為合成中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)[18,19]。例如，由腸道菌群產(chǎn)生的色氨酸可以穿過腸道屏障和血腦屏障，隨后抵達中樞神經(jīng)系統(tǒng)用于合成神經(jīng)遞質(zhì)[19]。正常的腸道菌群組成對于正常的HPA應(yīng)激反應(yīng)發(fā)展是必需的[30]。

此外，益生元和益生菌干預(yù)也使HPA軸功能正?；⒂幸嬗诮】抵驹刚叩木駹顟B(tài)[31,32]。未來有必要研究腸道菌群干預(yù)是否可以使精神病患者的HPA軸功能正?；?。

2.2.2. 腸道菌群介導(dǎo)的HPA 軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitaryadrenal axis, HPA）是下丘腦、垂體和腎上腺之間復(fù)雜的雙向通信網(wǎng)絡(luò)。HPA軸作為主要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，控制對壓力的生理反應(yīng)并調(diào)節(jié)各種身體功能，如消化、情緒等。

有趣的是，一些研究表明，HPA軸對壓力的應(yīng)答也受到腸道菌群的調(diào)控[30]。與無特定病原體（specificpathogen-free, SPF）小鼠相比，無菌（GF）小鼠在束縛應(yīng)激下展現(xiàn)出更高的HPA軸活性[30]。然而對GF小鼠補充嬰兒雙歧桿菌可以降低HPA軸活性[30]。此外，在早期階段，將SPF小鼠的糞便菌群移植到GF小鼠可以減輕GF小鼠增強的HPA軸反應(yīng)，這表明在早期發(fā)育階段，

2.2.3. 腸道菌群產(chǎn)生的SCFA

SCFA主要含有乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，是在腸道菌群發(fā)酵復(fù)雜碳水化合物的過程中產(chǎn)生的。SCFA對宿主大腦的生理功能具有多種影響。

最近的一項研究表明，小膠質(zhì)細胞成熟與腦內(nèi)SCFA之間存在著緊密的聯(lián)系。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常駐的巨噬細胞和主要的免疫防御細胞[33]。與SPF小鼠相比，GF小鼠腦中小膠質(zhì)細胞的數(shù)量、形態(tài)和功能表現(xiàn)為異常且有缺陷[33]。然而對GF小鼠補充SCFA可以使GF小鼠腦中小膠質(zhì)細胞的數(shù)量、形態(tài)和功能正常化[33]。并且這些作用依賴于SCFA激活G蛋白偶聯(lián)受體43（G-protein coupled receptor 43, GPR43）[33]。因此以上研究揭示了腸道細菌通過SCFA調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞成熟。

此外有研究報道了SCFA調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性[34]。與SPF小鼠相比，GF小鼠的血腦屏障滲透性更強，這是由于血腦屏障中內(nèi)皮緊密連接蛋白的表達減少所致[34]。有趣的是，定植酪丁酸梭菌（Clostridium tyrobutyricum）或多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）可以通過促進緊密連接蛋白的表達來恢復(fù)血腦屏障的完整性[34]。進一步研究表明，這些腸道細菌產(chǎn)生的丁酸鹽有助于恢復(fù)血腦屏障的完整性[34]。

2.3. 腸道菌群介導(dǎo)的神經(jīng)-免疫信號

眾所周知，免疫系統(tǒng)是腸道菌群-腸-腦軸的重要調(diào)節(jié)因素。腸道菌群不僅調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常駐免疫細胞的成熟和功能（如小膠質(zhì)細胞）[33]，還影響外周免疫細胞的活化，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[21,35]。由于神經(jīng)炎癥是精神疾病和神經(jīng)疾病的主要病理機制之一，因此推測腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)作用而參與神經(jīng)疾病的進程[35]。

通常，腸道菌群的代謝物或組分介導(dǎo)免疫系統(tǒng)活動。例如，腸道菌群產(chǎn)生的SCFA調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的成熟和功能，這對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能的發(fā)育很重要[33]。此外，有研究表明，腸道菌群衍生的微生物相關(guān)分子模式（microbial-associated molecular pattern，MAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、細菌脂蛋白（bacterial lipoprotein, BLP）、鞭毛蛋白和胞嘧啶-磷酸-鳥苷（cytosine-phosphate-guanosine, CpG）DNA，可激活外周免疫系統(tǒng)的免疫細胞，隨后釋放大量促炎細胞因子，如IL-1α、TNF-α [10]。一方面，這些促炎細胞因子可以作用于迷走神經(jīng)，將信號傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[35?37]。另一方面，這些系統(tǒng)性釋放的促炎細胞因子可以穿過血腦屏障進入大腦，作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，最終影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[35?37]。

3. 腸道菌群調(diào)節(jié)不同生命階段的神經(jīng)功能紊亂

3.1. 腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育障礙

最近研究報道，腸道微生物調(diào)節(jié)了一些基本的神經(jīng)發(fā)育過程，包括血腦屏障形成和完整性[34]、神經(jīng)形成[38]、小膠質(zhì)細胞成熟[33]、髓鞘形成[39]、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白[40]和神經(jīng)遞質(zhì)及其受體[11]的表達，這表明腸道微生物在調(diào)節(jié)人體正常神經(jīng)發(fā)育中具有重要意義。

在3歲前的早期生命階段，如在圍產(chǎn)期和出生后期，腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致一些神經(jīng)發(fā)育疾病，如自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）[41]。因此，研究腸道微生物對神經(jīng)發(fā)育的影響以及針對腸道菌群失調(diào)的干預(yù)方法具有重要意義。

ASD是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，在3歲之前出現(xiàn)，涉及一系列復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，包括社交互動和交流障礙、重復(fù)行為和興趣[41]。自閉癥最典型的特征是社交溝通障礙，這是自閉癥兒童最大的問題[41]。然而，自閉癥的病理生理學(xué)尚不完全清楚，大多數(shù)研究涉及遺傳、孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期不良因素、免疫缺陷、腦成像、神經(jīng)生物化學(xué)等[41]。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)患有ASD疾病的兒童經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道問題，如消化不良、吸收不良、腸道致病菌（真菌、細菌和病毒）過度生長以及胃腸瘺異常[42]。

Finegold等[43]報道在嚴重自閉癥患者中，擬桿菌門和放線菌門處于較高水平，而健康人的厚壁菌門和變形桿菌門更為豐富。自閉癥兒童糞便中脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）和普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）顯著高于健康對照組。而且Wang等[44]證實與健康對照組相比，自閉癥患者的雙歧桿菌屬和Akkermansia muciniphila的相對豐度較低。其中，黏液溶解細菌Akker-mansia muciniphila的減少表明自閉癥患者的腸道黏液屏障發(fā)生了變化。Kang等[45,46]證明自閉癥患者的糞便菌群的多樣性較少，其中普氏菌屬（Prevotella）、糞球菌屬（Coprococcus）和未分類的韋榮球菌科（Veillonellaceae）豐度較低，這些變化與自閉癥密切相關(guān)，而不是與胃腸道癥狀相關(guān)。Kang等[47]也證實了ASD兒童腸道微生物多樣性較低，并且ASD兒童的疾病表型與普氏菌屬（Prevotella copri）密切相關(guān)，普氏糞桿菌（Feacalibacterium prausnitzii）和副流感嗜血桿菌（Haemophilus parainfluenzae）的豐度較低。另一項研究觀察到，自閉癥兒童的胃腸道紊亂是由高水平的梭菌屬（Clostridium）和薩特氏菌屬（Sutterella）引起[48]。還有更多最新綜述總結(jié)了自閉癥兒童相較于健康兒童的腸道菌群研究 [49?51]。

腸道菌群失衡不僅發(fā)生在以革蘭氏陰性菌為主的結(jié)腸和回腸中，而且也發(fā)生在以口咽來源的革蘭氏陽性菌為主的十二指腸[52,53]。

最近Yim等[54]和Kim等[55]證實懷孕期間受感染母親生下自閉癥兒童的罪魁禍首是腸道菌群，并證實分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria, SFB）與后代的自閉癥有關(guān)。因此本研究提示通過直接操縱母親的腸道菌群來降低后代患自閉癥風(fēng)險是一種非常有潛力的干預(yù)ASD策略。

此外，一些臨床前研究表明，補充益生菌可以緩解ASD癥狀。Tabouy等[56]揭示羅伊氏乳桿菌治療可以緩解Shank3基因敲除（knock-out, KO）小鼠模型中的腸道菌群失調(diào)和ASD行為。此外，據(jù)報道，脆弱擬桿菌有助于改善小鼠的ASD樣行為表現(xiàn)，如較少的焦慮、與其他小鼠的更多互動以及顯著減少的重復(fù)性行為。這些研究為開發(fā)益生菌干預(yù)治療人類神經(jīng)發(fā)育障礙的策略奠定了基礎(chǔ)。

3.2. 腸道菌群調(diào)節(jié)精神疾病

焦慮是一種以憂慮或恐懼為特征的心理狀態(tài)，是最常見的精神疾病之一[57]。抑郁癥是一種以悲傷或易怒為特征的心理狀態(tài)，伴有多種心理、生理變化，如影響睡眠、食欲、性欲，便秘，喪失體驗工作愉悅的能力等[58]。在全球范圍內(nèi)，越來越多的人患有焦慮和抑郁癥[59]。這些精神健康障礙導(dǎo)致嚴重損害，如生產(chǎn)力下降，每年醫(yī)療保健費用增加，公共衛(wèi)生保健系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔(dān)增加等[8]。

據(jù)報道，焦慮和抑郁與功能性腸道疾病高度共患，這表明腸-腦軸可能涉及這些心理功能障礙的病理機制[16,60]。焦慮和抑郁患者總是表現(xiàn)出HPA軸功能障礙、炎癥水平升高、神經(jīng)遞質(zhì)信號功能障礙等。鑒于腸道菌群可以調(diào)節(jié)以上功能失調(diào)[30,37]，腸道菌群可能在調(diào)節(jié)抑郁和焦慮癥方面具有巨大潛力[61]。

3.2.1. 腸道菌群調(diào)節(jié)焦慮

目前已有證據(jù)顯示腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的焦慮。例如，與SPF小鼠對照相比，GF Swiss Webster、NIH Swiss和美國海軍醫(yī)學(xué)研究所（Naval Medical Research Institute, NMRI）小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為減少[10]。相反，與SPF小鼠對照相比，GF BALB/c和C57Bl6小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為增加[10]。盡管不同的GF小鼠品系具有不同的焦慮樣行為，但所有這些結(jié)果表明，焦慮樣行為與小鼠的腸道微生物高度相關(guān)。此外，研究表明在關(guān)鍵的神經(jīng)發(fā)育時間窗口期之前，通過重新定植SPF小鼠的糞便菌群可以使GF小鼠的焦慮樣行為恢復(fù)正?；诔赡觌A段進行糞菌移植卻不起作用，這證實了腸道菌群可以調(diào)節(jié)小鼠的焦慮[62]。

最近，大量證據(jù)表明益生菌具有潛在的抗焦慮活性。Sudo等[30]報道補充嬰兒雙歧桿菌可以緩解GF小鼠增強的HPA軸應(yīng)激反應(yīng)，包括逆轉(zhuǎn)血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮的升高。此外，用鼠李糖乳桿菌JB-1處理小鼠誘導(dǎo)特定腦區(qū)GABA受體水平的不同變化，可以減少應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸反應(yīng)和焦慮樣行為[16]。最近觀察到用瑞士乳桿菌改善了成年SPF大鼠由束縛應(yīng)激引起的焦慮和抑郁。同時，瑞士乳桿菌治療降低了應(yīng)激大鼠的HPA軸和炎癥應(yīng)激反應(yīng)，并恢復(fù)了5-羥色胺和去甲腎上腺素水平[63]。此外，Messaoudi等[32]證明瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175的組合在大鼠中表現(xiàn)出潛在的抗焦慮樣活性，并且有益于促進健康人的心理特性。Savignac等[64]證明每天補充長雙歧桿菌1714或短雙歧桿菌1205可以減少天生焦慮的BALB/c小鼠的壓力相關(guān)行為（焦慮或抑郁）。

另一方面益生元也對改善焦慮和抑郁癥有益。最近的一項研究表明，補充低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide, GOS）以及GOS和低聚果糖（fructo-oligosaccharide,FOS）的組合可以改善嚙齒動物的焦慮和抑郁行為[65]。同時，補充益生元會引起應(yīng)激動物的雙歧桿菌和乳酸桿菌濃度以及SCFA水平的升高（乙酸鹽和丙酸鹽），并降低HPA活性和促炎細胞因子水平[65]。

3.2.2. 腸道菌群調(diào)節(jié)抑郁癥

最近越來越多的研究表明，與健康對照相比，重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者的腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生了改變。Zheng等[66]報道與健康對照組相比，MDD患者的腸道菌群中放線菌門水平增加，擬桿菌門水平減少。但是Jiang等[67]報道，與健康對照相比，MDD患者顯著增加了擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門水平，而顯著降低了厚壁菌門水平。此外，Lin等[68]研究顯示，在門水平，MDD患者比健康對照組有更多的厚壁菌門和更少的擬桿菌。盡管這些結(jié)果并不完全相同，但均證實MDD患者腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生了變化。

有趣的是，一些研究表明，腸道微生物生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致GF小鼠的抑郁樣行為。例如，Zheng等[66]報道與來自健康對照組的糞便菌群定植相比，來自MDD患者的糞便菌群移植使GF小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為和代謝紊亂。與Zheng的發(fā)現(xiàn)一致，Kelly等[69]也證實用抑郁癥患者的糞便菌群移植給GF小鼠可誘導(dǎo)抑郁癥相關(guān)行為。上述研究表明，腸道菌群生態(tài)失調(diào)是引起MDD的重要因素。

此外，一些研究報道了特定腸道菌群與MDD相關(guān)。Jiang等[67]報道MDD患者腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和Alistipes增加，但與抑郁癥嚴重程度呈負相關(guān)的糞桿菌屬（Faecalibacterium）減少。Aizawa等[70]報道MDD患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌比健康對照組低，這可能與MDD的發(fā)展有關(guān)。Lin等[68]揭示，在屬水平，MDD患者具有更多的普氏菌（Prevotella）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、鏈球菌（Streptococcus）和梭菌XI（ClostridiumXI）。此外，普氏菌和克雷伯氏菌水平與MDD患者診斷期間的漢密爾頓抑郁評定量表結(jié)果相關(guān)。此外，Kelly等[69]指出與健康對照組相比，抑郁癥患者的普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）減少，而熱厭氧桿菌科（Thermoanaerobacteriaceae）增加。Yu等[71]揭示腸道菌群失調(diào)與抑郁大鼠色氨酸和膽汁酸的代謝改變顯著相關(guān)。

已有報道益生菌，如鼠李糖乳桿菌[16]、瑞士乳桿菌[32]、長雙歧桿菌[64]、嬰兒雙歧桿菌[72]，以及包括FOS + GOS組合在內(nèi)的益生元可以減輕抑郁相關(guān)行為[65]。此外，益生菌治療還可以減少自我報告的抑郁，增加自我報告的快樂，減少沉思等[21]。

3.3. 腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病

在整個衰老期間，哺乳動物發(fā)生著巨大的生理變化，增加了患神經(jīng)退行性疾病的概率，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）[11]。有趣的是，一些胃腸道疾病的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[73]，65歲以上人群中診斷出胃腸道疾病的患病率約為24%[74]。有證據(jù)表明胃腸道紊亂與神經(jīng)退行性疾病有較高的共患率，這提示腸道菌群生態(tài)失調(diào)可能影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[75,76]。

3.3.1. 腸道菌群調(diào)節(jié)AD

AD是一種慢性進行性的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶喪失、無法進行正常的日常生活活動和行為改變[77]。目前AD被認為是老年人中最常見的癡呆形式[77]。AD發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，據(jù)估計，有550萬美國人受到AD的影響，其中包括530萬65歲或以上的人[77]。AD具有兩個主要病理標(biāo)志，即由不溶性β-淀粉樣蛋白（amyloid-beta, Aβ）組成的神經(jīng)炎斑塊沉積物，以及由過度磷酸化的微管相關(guān)tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[77]。

一些臨床前和流行病學(xué)研究表明，腸道菌群失調(diào)與AD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[78]。例如，一項流行病學(xué)研究表明，腸易激綜合征患者伴有較高的AD發(fā)病風(fēng)險[79]。

已經(jīng)有研究顯示腸道微生物群失調(diào)與AD中的淀粉樣蛋白形成和神經(jīng)炎癥病理學(xué)相關(guān)。令人驚奇的是，一些腸道細菌（如大腸桿菌）可以在腸道中產(chǎn)生淀粉樣蛋白。然后淀粉樣蛋白很容易進入系統(tǒng)循環(huán)并在腦中積聚，這可能引發(fā)促炎反應(yīng)的激活，從而促進AD中的Aβ病理[78,80]。在另一項研究中，與健康對照組相比，淀粉樣蛋白陽性患者糞便中的直腸真桿菌（Eubacterium rectale）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）減少，埃希氏菌/志賀氏菌（Escherichia/Shigella）增加[81]。此外，發(fā)現(xiàn)埃希氏菌/志賀氏菌與促炎細胞因子呈正相關(guān)，而直腸真桿菌與促炎細胞因子呈負相關(guān)[81]。此外，在門水平，淀粉樣蛋白陽性患者的變形菌門的促炎細菌增加，而厚壁菌門和擬桿菌門的抗炎細菌減少[81]。以上結(jié)果證實，腸道微生物群失調(diào)與AD中的淀粉樣蛋白形成和神經(jīng)炎癥病理學(xué)相關(guān)。

此外，一些研究還表明，腸道微生物群失調(diào)通過影響神經(jīng)毒素（如β-N-甲胺基-L-丙氨酸、解毒素-α和蛤蚌毒素）和神經(jīng)遞質(zhì)（如GABA）的產(chǎn)生而促成AD [78]。

Akbari等[82]證明益生菌可以改善AD，Akbari用富含嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌的牛奶干預(yù)12周可以顯著提高AD患者在簡明精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental-state examination, MMSE）試驗中的學(xué)習(xí)和記憶能力[82]。此外，一些研究報道，補充多酚可降低腸道中厚壁菌門與擬桿菌門的比例，這與炎癥減少有關(guān)，可能有利于降低AD的風(fēng)險[78]。

3.3.2. 腸道菌群調(diào)節(jié)PD

PD是世界上第二常見的神經(jīng)退行性疾病，65歲以上人群的患病率為1%～2%[83]。PD的主要特征是運動功能癥狀，包括靜止性震顫、僵硬、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)[84]。此外，PD還伴有大量非運動癥狀，特別是胃腸道（gastrointestinal, GI）功能障礙[85]。

有趣的是，便秘是PD中最常見的前運動癥狀，便秘早于運動癥狀10年或更早時間發(fā)生[85]。此外，PD的病理組織學(xué)標(biāo)志——異常聚集的α-突觸核蛋白（路易體）也提前在胃腸道的腸道神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)，要早于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)[86]。動物實驗表明，α-突觸核蛋白可以從腸壁擴散到迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[87]。此外，丹麥和瑞典的隊列研究報告顯示，迷走神經(jīng)干切斷術(shù)后與PD的發(fā)生率降低相關(guān)，這表明迷走神經(jīng)對PD的發(fā)病機制至關(guān)重要[88,89]。所有這些研究都提供了支持Braak假設(shè)的證據(jù)，即PD的路易體病理機制可能從腸道神經(jīng)系統(tǒng)開始，然后通過迷走神經(jīng)以朊蛋白的方式擴散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[89]。因此，PD病理可能從腸道開始，而且腸道可以充當(dāng)PD的潛在早期干預(yù)位點。

據(jù)報道，在動物實驗中腸道菌群失調(diào)與PD病理學(xué)密切相關(guān)。在過表達α-突觸核蛋白的PD模型小鼠中，GF小鼠比SPF小鼠產(chǎn)生更少的運動缺陷、小膠質(zhì)細胞激活和α-突觸核蛋白病理[90]。此外，與來自健康人的腸道菌群相比，來自PD患者的糞便腸道菌群移植給GF小鼠誘導(dǎo)了PD病理學(xué)變化[90]。這些發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群調(diào)節(jié)了PD的病理過程，人體內(nèi)腸道菌群改變可能是PD的一種危險因素[90]。另一項研究還證實，PD小鼠糞便菌群移植給正常小鼠可誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)和PD病理改變，這與之前的報道一致[91]。此外，在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，移植正常對照組小鼠的糞便菌群可以減少PD小鼠腸道微生物生態(tài)失調(diào)，減輕身體損傷，抑制神經(jīng)炎癥，并增加PD小鼠的紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺含量[91]。這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)腸道菌群的生態(tài)失調(diào)是干預(yù)PD的潛在策略[91]。

因此，研究腸道菌群失調(diào)與PD病理生理過程的關(guān)系具有重要意義。目前許多研究已經(jīng)報道了PD患者腸道菌群的生態(tài)失調(diào)以及與PD進展的潛在相關(guān)性[92?98]，詳見表2。

總之，對腸道菌群-腸-腦軸相互作用的進一步深入研究可以發(fā)掘PD新的病理機制，并為PD提供腸道早期診斷生物標(biāo)志物。此外，已有研究還顯示通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，包括補充益生菌、益生元、合生元或調(diào)節(jié)飲食習(xí)慣，對于干預(yù)PD具有巨大潛力。

4. 飲食和營養(yǎng)在塑造腸道菌群中的作用

最近，分子病理流行病學(xué)（molecular pathological epidemiology, MPE）通過分子病理學(xué)分析已被廣泛用于研究外部和內(nèi)部因素對疾病結(jié)果（如癌癥和神經(jīng)障礙）表型的影響[99,100]。對于腸道微生物和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，通過MPE分析與腸道微生物和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的外部和內(nèi)部因素，不僅可以提供腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相互作用的新機制，而且還可能發(fā)掘針對腸道菌群失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新發(fā)病機制和干預(yù)策略。因此，通過MPE分析研究腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的相互作用具有重要意義。

腸道微生物受各種外部條件的影響很大，包括分娩方式、飲食習(xí)慣、生活方式、藥物使用，以及遺傳和健康狀況等內(nèi)部因素[7]。并非所有關(guān)于腸道微生物的決定因素都在本文中一一陳述。

研究證明，飲食是影響整個生命周期中腸道菌群建立和組成的最重要因素之一[101,102]，成年期飲食的主要變化可以在幾天內(nèi)改變腸道菌群[103]。因此，本文選擇飲食作為決定腸道菌群的一個代表性因素，并討論飲食和營養(yǎng)如何影響腸道菌群和疾病結(jié)果的表型。

4.1. 膳食模式影響腸道菌群

人體腸道菌群含有數(shù)千種微生物[104]，因此需要多種營養(yǎng)和能量來支持正常腸道微生物群的生長、功能和多樣性[105]。飲食多樣性的減少和必需營養(yǎng)素的不足可能會影響特定微生物的生長，甚至導(dǎo)致腸道菌群的生態(tài)失調(diào)[105]。以下將討論幾種不同的飲食模式如何影響腸道菌群。

表2 腸道菌群改變與PD病理過程的相關(guān)性

4.1.1. 西方飲食

西方飲食的特點是紅肉、高脂肪食物和精制糖的攝入量較大，因此通常會導(dǎo)致肥胖、心血管疾病、糖尿病、抑郁癥等[105]。西方飲食會引起擬桿菌門水平降低，厚壁菌門水平升高，這些變化可能與腸道通透性增加、能量獲得和儲存能力以及炎癥相關(guān)[106]。

4.1.2. 地中海飲食

地中海飲食主要包括谷物（全谷物）、豆類、堅果、蔬菜和水果，魚和家禽消費量適中，肉類消費量低，長期以來一直被視為一種健康的飲食習(xí)慣[107]。地中海飲食已顯示出對抗癌癥、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神疾病和自身免疫性疾病的有效保護作用[108]。令人驚奇的是，地中海飲食可以降低克羅恩病的炎癥反應(yīng)[109]，減少C-反應(yīng)蛋白水平，增加擬桿菌門和梭菌水平，減少變形菌門和芽孢桿菌水平[109]。

4.1.3. 素食/純素飲食

純素飲食可能對代謝和炎癥疾病有保護作用[105]。純素飲食誘導(dǎo)了一種獨特的腸道菌群特征，表現(xiàn)為病理菌種減少和有益菌種增多[110]。純素飲食下腸道菌群可能通過降低炎癥水平表現(xiàn)出保護性健康效應(yīng)[110]。與雜食性飲食相比，素食和純素飲食誘導(dǎo)了普氏菌（Bacteroidese Prevotella）、多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、梭狀梭菌（Clostridium clostridioforme）和柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的增加，但Clostridiumcluster XIVa減少[111]。

4.1.4. 高纖維飲食

高纖維飲食促進了水解細菌增殖，并促進了SCFA的產(chǎn)生[112]。高纖維飲食與放線菌門和擬桿菌門的豐度正相關(guān)[113]。

4.1.5. 高蛋白飲食

高蛋白飲食下腸道中膽汁耐受微生物的比例較高，包括Alistipes、嗜膽菌屬（Bilophila）和擬桿菌屬（Bac-teroides），但厚壁菌門比例較低，如羅斯氏菌（Roseburia）、直腸真桿菌（Eubacterium rectale）和布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii），它們主要代謝膳食植物多糖[103]。

4.2. 營養(yǎng)成分影響腸道菌群

飲食中營養(yǎng)成分的生物活性是決定飲食影響腸道菌群和調(diào)節(jié)神經(jīng)或精神功能的關(guān)鍵因素[107]。大量研究表明，飲食中的營養(yǎng)成分與宿主腸道菌群相互作用，并通過腸-腦軸途徑調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)或精神功能[107]。請參閱Sandhu綜述[107]中有關(guān)影響腸道菌群和調(diào)節(jié)神經(jīng)或精神功能的各種營養(yǎng)成分的詳細信息，其中包括碳水化合物（如抗性碳水化合物、纖維、低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、β-葡聚糖）、蛋白質(zhì)、膽汁酸、ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸、維生素及多酚。

總之，上述研究表明，針對腸道菌群失調(diào)和腸-腦軸功能障礙的飲食干預(yù)可能成為干預(yù)神經(jīng)和精神疾病的潛在策略。

5. 結(jié)論與展望

累積的證據(jù)表明，腸道菌群在調(diào)節(jié)人類整個生命期間的神經(jīng)功能方面發(fā)揮著極其重要的作用。腸道菌群通過調(diào)控腸-腦軸中的直接或間接途徑（主要包括免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)）調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

腸道菌群調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能的研究在全世界的微生物學(xué)、免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和生物信息學(xué)等不同學(xué)科中引起了巨大關(guān)注。腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙之間的高度相關(guān)性，使腸道菌群領(lǐng)域研究有望為不同生命階段的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙發(fā)掘新的病理機制和潛在干預(yù)策略。特別是在神經(jīng)發(fā)育、精神疾病和神經(jīng)退行性疾病方面，這些疾病的病因尚不完全清楚，迄今為止治療方法尚不成熟。目前，一些基于腸道菌群紊亂的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干預(yù)策略已經(jīng)取得了令人鼓舞的效果。

盡管關(guān)于腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性方面的研究近年來發(fā)展迅速，但仍處于起步階段。目前大部分研究主要關(guān)注腸道菌群改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床病癥之間的關(guān)聯(lián)，而尚未證實腸道菌群改變是否為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因或后果。因此，未來的研究應(yīng)該著眼于解決這些具有挑戰(zhàn)性的問題，以揭示宿主與其相關(guān)腸道菌群之間錯綜復(fù)雜的相互作用，并闡明不同腸道菌群對宿主健康和疾病的有益或致病作用的分子機制。因此，未來需要采用多組學(xué)的組合分析方法，包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析，鑒定具有調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)生理學(xué)功能的腸道菌群和相關(guān)信號通路中的關(guān)鍵產(chǎn)物或化合物。此外，迄今為止，大多數(shù)研究數(shù)據(jù)都是臨床前的，這些研究很少轉(zhuǎn)化到人體臨床試驗，因此未來迫切需要開展更多臨床試驗。

未來通過解決這些具有挑戰(zhàn)性的問題不僅能夠從腸道菌群和腸-腦軸的角度揭示神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新病因，還有助于探索神經(jīng)系統(tǒng)疾病潛在的診斷生物標(biāo)志物，以及針對腸道菌群失調(diào)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新治療方法。

致謝

本研究獲得國家自然科學(xué)基金重點項目（31530056）、國家食品科學(xué)與工程一流學(xué)科建設(shè)項目（JUFSTR20180102）、江蘇省食品安全與質(zhì)量控制協(xié)同創(chuàng)新中心資助。

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Wanqiang Wu, Qingmin Kong, Peijun Tian, Qixiao Zhai, Gang Wang, Xiaoming Liu, Jianxin Zhao, Hao Zhang,Yuan Kun Lee, and Wei Chen declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.