嗜酸細(xì)胞性胃腸炎27例臨床病例分析

程玉，譚詩云，李明，馬鳳梅

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖北 武漢430060）

嗜酸細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是發(fā)生在消化道的一種罕見慢性病，其特征是胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）浸潤，通常累及胃、小腸和結(jié)腸，可伴或不伴外周EOS 增多。導(dǎo)致這種疾病的潛在分子機(jī)制尚不清楚，但超敏反應(yīng)似乎在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[1]。EOS 浸潤胃腸道的部位和深度不同，癥狀和臨床表現(xiàn)會(huì)有所不同。實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、腹水和內(nèi)鏡等檢查可為EGE 確診提供重要的依據(jù)。然而，EGE的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是通過對組織標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)檢查，以尋找EOS 浸潤的證據(jù)（EOS＞20 個(gè)/HP）。糖皮質(zhì)激素是治療EOS 的主要手段[2]。目前，關(guān)于EGE臨床表現(xiàn)及病理組織學(xué)診斷缺乏特異性，EGE的診斷對臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生來說都是難點(diǎn)?，F(xiàn)對本院確診的27 例EGE 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對EGE 的認(rèn)識水平和診治能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年5月－2019年5月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院確診的27 例EGE 患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲檢查、影像學(xué)檢查、骨髓穿刺、消化道內(nèi)鏡檢查、病理檢查及治療預(yù)后情況等資料，并對其進(jìn)行隨訪。27 例EGE 患者中，男18 例，女9 例，男女比例2∶1；發(fā)病年齡9～82歲，平均（40.78±21.53）歲；＜18歲6例，≥18歲21例；來自城市19例，來自農(nóng)村8例；腹痛24例（88.9%），腹瀉14例（51.9%），惡心、嘔吐9 例，腹脹3 例；血便3 例；有過敏史或變態(tài)反應(yīng)性疾病4 例；有飲食因素誘因6 例；病程2 d～8年，中位病程6個(gè)月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在胃腸道癥狀者；②胃腸道一個(gè)或多個(gè)部位EOS浸潤（≥20個(gè)/HP）。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除其他引起EOS浸潤的疾病，包括腸結(jié)核、寄生蟲病和腫瘤等。

1.3 EGE分型

根據(jù)浸潤深度不同，EGE可分為黏膜型、肌型和漿膜型。①黏膜層：EOS浸潤黏膜層和（或）黏膜水腫，無EOS 性腹水或黏膜外層浸潤；②肌層：肌層EOS浸潤，可有完全或不完全腸梗阻，且無嗜酸性腹水；③漿膜層：EOS浸潤漿膜層，有嗜酸性腹水，也包括同時(shí)存在黏膜層、肌層和漿膜層受累者[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（M）表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

27 例EGE 患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（4.18～32.28）×109/L，平均（10.92±6.19）×109/L，其中16 例（59.3%）升高；EOS 絕對值（0.00～24.98）×109/L，中位數(shù)1.16×109/L，其中17 例（63.0%）升高；EOS% 0.0%～77.4%，中位數(shù)11.0%，其中17 例（63.0%）升高；血紅蛋白103.00～165.00 g/L，平均（133.74±18.52）g/L，其中7例（25.9%）降低；血小板計(jì)數(shù)（150.00～374.00）×109/L，平均（263.70±64.50）×109/L，其中4 例（14.8%）升高，白蛋白30.83～48.09 g/L，平均（40.81±4.25）g/L，其中9例（33.3%）降低；9 例行抗核抗體檢測，其中弱陽性4例，陰性5例；18例行血沉檢測，血沉增高3例；24例行超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP）檢測，7例升高；13例行血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 檢查，8 例（61.5%）升高（23.10～12 100.00 IU/mL）；9 例行糞便培養(yǎng)，均未檢測到寄生蟲或其他病原菌；6例行食物不耐受檢測，其中3例陽性，1例對雞蛋過敏，1例對狗、牛奶過敏，1例對塵螨過敏。

2.2 腹水檢查及腹水病理

14 例行超聲檢查，提示腹腔和（或）胸腔/盆腔積液9 例，腸系膜淋巴結(jié)腫大1 例，未見明顯異常4例；超聲檢查中腹腔大量積液6 例，行腹腔穿刺術(shù)，腹水均為滲出液，常規(guī)提示4 例EOS 增多（10%～90%），其中1 例行6 次腹水檢查，腹水EOS%依次為0.0%、0.0%、90.0%、85.0%、87.0%和73.0%；6 例行腹水病理檢查，提示4例有大量EOS浸潤。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 CT 檢查25 例行CT 檢查。其中，消化道管壁增厚11 例，腹腔淋巴結(jié)腫大9 例，腹腔積液11 例，合并盆腔積液5 例，合并胸腔積液2例，腹膜增厚3 例，其他少見表現(xiàn)：1 例合并不完全性腸梗阻（位于空腸）；CT 正常8 例。腹部CT 示升結(jié)腸管壁增厚。見圖1。

圖1 腹部CT示升結(jié)腸管壁增厚（箭頭所示）Fig.1 Abdominal CT showed thickening of ascending colon wall(arrow)

2.3.2 MRI 檢查4 例行MRI 檢查。病變位于空腸1 例（考慮炎性病變），直腸1 例（表現(xiàn)為管壁增厚）；腹腔和（或）盆腔積液2 例；腹腔淋巴結(jié)腫大1 例。

2.3.3 CTE 檢查2 例行CT 小腸造影（CT enterography，CTE） 檢查。1 例病變位于空腸、升結(jié)腸，提示消化管壁增厚、不完全性腸梗阻表現(xiàn)、盆腔腹腔積液；1 例病變位于空腸、直腸，提示空腸管壁增厚、直腸炎性病變。

2.3.4 PET-CT 檢查1 例行PET-CT 檢查，提示胃竇、十二指腸、小腸管壁增厚，考慮炎性病變可能。

2.4 內(nèi)鏡及病理檢查

25 例行內(nèi)鏡及內(nèi)鏡下病理檢查。其中，胃鏡18例，腸鏡15例，小腸鏡2例。內(nèi)鏡下示病灶位于胃部11例，結(jié)直腸7例，十二指腸5例，回腸和（或）回腸末端2 例；其中，同時(shí)累及胃和結(jié)直腸5 例，同時(shí)累及胃和十二指腸3 例；2 例行小腸鏡檢查，提示病變部位均位于回腸。內(nèi)鏡下異常表現(xiàn)為：管壁充血或紅斑共9 例、糜爛共8 例（其中合并充血及糜爛2例）、潰瘍3例、息肉樣隆起4例、黏膜粗糙或顆粒樣變2 例、管腔狹窄1 例。典型組織病理表現(xiàn)見圖2，典型內(nèi)鏡下表現(xiàn)見圖3。

2.5 EGE分型

按EOS 浸潤深度分型，黏膜型21 例（77.8%），肌層型2例（7.4%），漿膜型4例（14.8%）。2例肌層型判斷依據(jù)為：1 例內(nèi)鏡下管腔狹窄、變形，活檢提示EOS浸潤；1例CT及CTE均提示不完全性腸梗阻。

圖2 結(jié)腸黏膜組織病理學(xué)檢查 （HE×400）Fig.2 Pathological examination of colonic mucosal tissue （HE×400）

圖3 EGE內(nèi)鏡下所示Fig.3 The endoscopic findings of eosinophilic gastroenteritis

2.6 骨髓穿刺及病理

6 例行骨髓穿刺及病理檢查，4 例骨髓細(xì)胞學(xué)提示EOS比例明顯增加，骨髓病理提示EOS浸潤。骨髓穿刺檢查EOS 形態(tài)大致正常，均未見惡性血細(xì)胞增殖。

2.7 治療及隨訪

27例EGE患者中，對4例有食物過敏或過敏史的患者行食物剔除治療；接受激素治療22例，平均3.5 d（1～12 d）后癥狀緩解，5 例未接受激素治療，平均3.6 d（2～15 d）后癥狀緩解。截至2019年9月，隨訪時(shí)間為4～48 個(gè)月，失訪5 例，復(fù)發(fā)6 例，復(fù)發(fā)患者中4 例為未服用激素僅對癥支持治療的患者；1例因高齡合并敗血癥而死亡。

2.8 治療前后外周血EOS數(shù)值變化比較

根據(jù)患者性別、年齡、是否過敏、臨床分型和激素治療等因素進(jìn)行分析，比較治療前后EOS數(shù)值的變化。非參數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果提示：性別、年齡、過敏、臨床分型與治療前后EOS數(shù)值變化無關(guān)（P＞0.05）；激素治療與治療前后EOS 數(shù)值變化有關(guān)（P＜0.05）。見附表。

附表 治療前后外周血EOS數(shù)值變化比較 （109/L，M）Attached table Comparison of EOS change in peripheral blood before and after treatment （109/L，M）

3 討論

EGE是一種罕見且無法得到充分診斷的胃腸道炎性疾病。美國研究[4-5]顯示，EGE 發(fā)病率為（8.4～28.0）/10萬，男女發(fā)病率為2∶1，與本研究相符合。目前，EGE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但炎癥反應(yīng)以及超敏反應(yīng)途徑仍可能是主因。有研究[6]顯示，EGE合并過敏性疾病的兒童占52.0%，成人占41.8%，但本研究合并過敏性疾病患者僅占14.8%，可能是對過敏性疾病重視不足所致。此外，血清IgE和外周EOS增多在EGE 發(fā)病中也有著重要作用。本研究顯示，EGE患者中EOS 升高17 例（63.0%），IgE 升高8 例（61.5%），與其他報(bào)道[7]類似。因此，對所有懷疑患有EGE的患者進(jìn)行食物過敏評估很重要。

EGE的臨床癥狀根據(jù)累及部位及浸潤深度的不同而有所區(qū)別。淺表黏膜層受累時(shí)，臨床表現(xiàn)常為腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及代謝不良綜合征等類似腸炎表現(xiàn)和體重減輕等；累及肌層時(shí)，常導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)功能受損，表現(xiàn)為腸梗阻等；當(dāng)累及漿膜層時(shí)，常有腹水發(fā)生[8]。本研究中，EGE患者主要癥狀以腹痛（88.9%）、腹瀉（51.9%）為主。EGE 診斷應(yīng)予以排除寄生蟲感染，本研究中9例糞便培養(yǎng)均為陰性。由于臨床表現(xiàn)的非特異性及缺乏明確的組織學(xué)定義，EGE的診斷對臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生來說都是難題。除胃腸道癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查外，影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查及病理檢查等其他證據(jù)也可為EGE 的診斷提供重要依據(jù)，這些輔助診斷對EGE的確診有著重要意義。

行超聲檢查時(shí)，在漿膜層受累的EGE 患者中常檢測到腹水[9]，腹水中EOS可波動(dòng)較大，對大量腹水患者反復(fù)腹腔穿刺檢測是有必要的。EGE影像學(xué)特征包括胃腸壁分層狀增厚、彌漫性黏膜增厚、管腔狹窄、腸梗阻和腹腔積液等表現(xiàn)，可出現(xiàn)“軌道征”和“蜘蛛足”[10]，還可出現(xiàn)局部淋巴結(jié)腫大。本研究中，CT正常者為32.0%（8/25）、消化道管壁增厚為44.0%（11/25）、腹腔積液為44.0%（11/25）、腹腔淋巴結(jié)腫大為36.0%（9/25）、不完全性腸梗阻為4.0%（1/25），表明CT 對胃腸道黏膜管壁增厚、腹腔積液等表現(xiàn)有較好的顯示作用，腸梗阻為EGE 少見的CT 下表現(xiàn)，但超過40.0%的EGE患者影像學(xué)檢查可能無明顯特異性。CT 雖可以顯示胃腸道黏膜結(jié)節(jié)樣變和不規(guī)則增厚，但尚缺乏明顯特異性，這些表現(xiàn)在其他疾病如克羅恩病、淋巴瘤中也可見到[9]。

在骨髓活檢細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查中，EGE患者常伴有EOS增高，無惡性血細(xì)胞及原始細(xì)胞增殖，這是診斷EGE的重要證據(jù)。

內(nèi)鏡評估EGE 無明顯特異性。最常見內(nèi)鏡下表現(xiàn)為管壁充血或紅斑，其他非特異性表現(xiàn)為糜爛、潰瘍、息肉樣隆起、黏膜粗糙或顆粒樣變、管腔狹窄等。本研究顯示，管壁充血或紅斑36.0%（9/25）、糜爛32.0%（8/25）、潰瘍12.0%（3/25）和息肉樣隆起16.0%（4/25），以紅斑、糜爛為主要表現(xiàn)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下若有胃息肉樣病變，仍有可能與EGE的慢性炎癥相關(guān)，雖然EGE 內(nèi)鏡下表現(xiàn)常常類似于正常黏膜或與其他類型胃腸炎相似。還有研究[12]顯示，在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為正常黏膜的患者，行活檢確診為EGE的占一半以上。臨床中，內(nèi)鏡下病理活檢常發(fā)現(xiàn)大量EOS浸潤，這種內(nèi)鏡下表現(xiàn)與病理活檢不一致的原因，可能在于EOS浸潤的片狀特征和多數(shù)浸潤上皮層，而內(nèi)鏡下黏膜外觀可無明顯異常。如果EOS浸潤主要局限于黏膜下層或漿膜層，鑒于內(nèi)鏡活檢的局限性，黏膜活檢可能為陰性，許多EGE 有可能被漏診[13]。本研究中，2例小腸鏡確診回腸病變的EGE患者，顯示了小腸鏡確診小腸EGE病變的優(yōu)勢。因此，雖然內(nèi)鏡下EGE 部位常無明顯特異性表現(xiàn)，但在高度疑診為EGE 的患者中，組織活檢對于EGE 確診有重要的意義，必要時(shí)可進(jìn)行多處、全層活檢。

根據(jù)EOS浸潤胃腸道部位不同可分為嗜酸細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）和EGE。EOE僅表現(xiàn)為食管EOS浸潤，在胃腸道其他部位無病理性EOS浸潤；而EGE不論食道是否受累，均在胃腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)病理性的致密性EOS浸潤[14]。EOE內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為黏膜水腫、食管環(huán)、白斑樣滲出、裂隙和食管狹窄；EOE 可與其他嗜酸細(xì)胞性胃腸疾病重疊。有報(bào)道[15]顯示，62.0%嗜酸細(xì)胞性胃炎合并患有EOE，這可能與胃腸道組織中EOS 浸潤增加或者與EOE 本身相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)1 例EGE 合并食管EOS 浸潤患者，其內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管典型白斑樣滲出，病理活檢提示EOS病理性增多。在兒童及成人EGE患者中，胃和十二指腸同時(shí)受累占30.0%，45.0%僅有胃受累，25.0%僅有十二指腸受累，28.0%有結(jié)腸受累[16]。本研究累及胃部44.0%（11/25）、結(jié)直腸28.0%（7/25）、十二指腸20.0%（5/25）、回腸和（或）回腸末端8.0%（2/25），同時(shí)累及胃和結(jié)直腸20.0%（5/25），同時(shí)累及胃和十二指腸12.0%（3/25）。另有研究[17]評估EGE患者的內(nèi)鏡下特征，顯示十二指腸絨毛變平，通過組織病理確診EGE。因此，當(dāng)觀察到十二指腸中絨毛變平時(shí)，通過活檢對診斷EGE 有著重要作用，原因可能與EOS浸潤引起炎性浸潤有關(guān)。EGE在內(nèi)鏡下可無特定變化，但即使在正常部位取病理活檢對確診EGE也很重要。EGE分為黏膜型、肌層型、漿膜型。有研究[18]顯示，EGE的發(fā)病機(jī)制涉及由內(nèi)向外的途徑，最初可能涉及黏膜，隨著病情進(jìn)展向更深層次浸潤。本文為回顧性研究，漿膜層4 例，肌層2 例，可能有肌層和漿膜層浸潤的EGE 患者未得到充分診斷，尚需進(jìn)行更多前瞻性多中心研究。

為了避免特定的過敏原，飲食剔除治療被視為藥物治療之前的初始治療策略。在大多數(shù)EGE患者中，皮質(zhì)類固醇是治療的主要手段[19]，本研究糖皮質(zhì)激素治療率為81.5%（22/27），復(fù)發(fā)率為27.3%（6/22）。有研究[20]顯示，外周EOS水平可能是診斷EGE患者復(fù)發(fā)的有效生物標(biāo)志物，以達(dá)到緩解癥狀的目的。本研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療可明顯降低EOS水平。故激素治療可能有降低EGE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。

綜上所述，對于長期無法解釋的、尤其以腹痛、腹瀉等慢性胃腸道癥狀就診的患者，即使內(nèi)鏡下外觀正常，也應(yīng)對胃腸黏膜進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)評估，這對確診EGE具有重要作用；同時(shí)影像學(xué)檢查、腹水、骨髓穿刺及相關(guān)病理活檢，對EGE確診有一定輔助作用；糖皮質(zhì)激素治療在EGE患者的治療中至關(guān)重要，糖皮質(zhì)激素治療較非糖皮質(zhì)激素治療使EOS下降更快，其可能有降低EGE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。