CHRNE 基因復(fù)合雜合突變致先天性肌無力綜合征1 例并文獻復(fù)習(xí)

孫瑩 王惠萍 段麗芬 王左華 王春霞 張霞

（昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 云南 昆明 650228）

1.臨床資料

患兒，女，1 歲，因“雙眼瞼下垂、聲音低微近11 月余，伴咳嗽一天”于2017 年8 月15 日入院，患兒生后2 個月家長發(fā)現(xiàn)雙眼瞼下垂，有晨輕暮重表現(xiàn)，出生后常嗆奶、聲音低微，無四肢無力及呼吸困難，運動發(fā)育里程碑大致正常。入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙上瞼下垂，雙側(cè)眼肌疲勞試驗陽性，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼球活動受限，咽反射減弱，四肢肌力肌張力正常，反射對稱引出，病理征陰性。父母體健，無肌無力家族史，無異常孕產(chǎn)史。入院實驗室檢查：血常規(guī)、血生化、胸部CT、腦電圖、頭顱MRI 正常，AChR 抗體陰性，新斯的明實驗陽性。

為進一步檢查，經(jīng)患兒家屬知情同意，抽取患兒及父母外周靜脈血各3ml，送北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所進行神經(jīng)肌肉病panel-V4 檢測。結(jié)果回報：乙酰膽堿受體CHRNE 基因存在兩個位點復(fù)合雜合突變：①c.1227_1228insCCCGCCAGCTGCCTTC，導(dǎo)致氨基酸改變 p.C410Pfs*51(移碼突變)，來源于父親（圖1）。②c.442T>A(編碼區(qū)第 442 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變 p.C148S(第 148 號氨基酸由半胱氨 酸變異為絲氨酸)，為錯義突變，來源于母親（圖2）。父母均為雜合子，HGMD 專業(yè)版數(shù)據(jù)庫已報道與先天性肌無力綜合征（Congenital myasthenic syndrome CMS）相關(guān)[1-2]。該基因變異為致病性變異。

確診后給予患兒小劑量嗅比斯的明（15mg 每次，每日2 次）口服，眼瞼下垂及聲音低微有好轉(zhuǎn)，后家長自行停藥，隨訪1年10 月，目前患兒2 歲，病情穩(wěn)定，運動、智力、認(rèn)知反應(yīng)正常，雙眼瞼下垂及聲音低微同前，無加重，家長描述不影響生活及玩耍。

圖1：c.1227_1228insCCCGCCAGCT–GCCTTC， 導(dǎo) 致 氨 基 酸 改 變 p.C410Pfs*51(移碼突變)，來源于父親。

圖2：c.442T>A(編碼區(qū)第 442 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變 p.C148S(第 148 號氨基酸由半胱氨 酸變異為絲氨酸)，為錯義突變，來源于母親。

2.討論

先天性肌無力綜合征（congenital myasthenic syndrome,CMS）是一組由于遺傳基因缺陷導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)功能障礙的遺傳異質(zhì)性疾病。

該病于1960 年由Millichap 等報道，但直到1977 年，Engel 才首次報告了首個CMS 致病病因—乙酰膽堿酯酶缺乏[3]。一個印度的耗時8 年的研究[4]表示，314 個有肌無力的患者中，4.8%的都是CMS,但是都沒有得到遺傳學(xué)的診斷。一項英國的最新研究顯示，每年被基因確診的CMS 患者為9.2%[5]。

大部分的CMS 均為常染色體隱性遺傳，散發(fā)病例多見，慢通道綜合征是唯一的常染色體顯性遺傳CMS[5]。

正常情況下，運動神經(jīng)元釋放乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），與乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）結(jié)合，啟動肌肉收縮[6]。基因的異常改變了此途徑相關(guān)蛋白的結(jié)構(gòu)及功能，從而影響了神經(jīng)肌肉接頭的傳遞，導(dǎo)致肌無力發(fā)生。

到目前為止，已有超過30 個編碼此通道途徑的基因缺陷被發(fā)現(xiàn)。按照在運動終板的位置可分為編碼突觸前、突觸、突觸后蛋白的基因[5]。按照編碼的蛋白質(zhì)的功能可分為8 大類[6]。其中，超過一半為編碼AChR 亞基的基因，而編碼乙酰膽堿受體ε 亞單位的CHRNE 基因突變在CMS 的 病因中占75%～80%[7]。

乙酰膽堿受體由2α,β,δ,ε5 個亞基組成,分別由CHRNA1,CHRNB1,CHRND,CHRNE 基因編碼[7]，CHRNE 基因定位于17p短臂上[3]，CHRNE 基因突變形式可分為4 型[1,6]目前，人類基因數(shù)據(jù)庫報道了117 個CHRNE 基因突變，其中包括57 個錯義突變[8]。

研究表明，所有類型的CMS 都有類似的臨床表現(xiàn)[3,7]：①起病早，大部分起病于出生后不久或兒童早期；②癥狀呈波動性；③典型的無力發(fā)生在眼肌及面部肌肉，主要表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼球活動受限，肌肉易疲勞、吸允無力、哭聲低微等表現(xiàn)，嚴(yán)重及病程長的病例可有近端肢體無力、呼吸受累、脊柱側(cè)彎等；④可有類似肌病的表現(xiàn)如肌肉萎縮；⑤重癥肌無力相關(guān)免疫抗體陰性；⑥部分有陽性家族史；⑦重復(fù)電刺激可見衰減現(xiàn)象，然而有的病例起病晚，無力更常見于肢體及軀干肌肉，重復(fù)電刺激的衰減僅僅見于延長刺激后。

由于出現(xiàn)眼瞼下垂，晨輕暮重，新斯的明實驗陽性，CMS 患者常被誤診為臨床常見的重癥肌無力，并早期大量使用激素治療，造成過度治療[10]，但CMS 患者神經(jīng)肌肉接頭相關(guān)免疫性抗體陰性，病程相對長且良性，起病早，病情穩(wěn)定，不易因感染等因素迅速進展及產(chǎn)生危象，且對膽堿酯酶抑制劑有非常好的反應(yīng)，這些都可以用來鑒別。

大部分CMS 是可以治療的，目前用于治療CMS 的藥物有膽堿酯酶抑制劑（嗅比斯的明，3，4-二氨基吡啶）、腎上腺素激動劑、乙酰膽堿受體通道長時程開放阻滯劑（奎尼?。?。膽堿酯酶抑制劑有效是支持肌無力綜合征的有利證據(jù)，嗅比斯的明在CHRNE 基因突變的突觸型的CMS 中，可以增加單劑量ACh 對AChR的激動作用。但是對于某些類型，如慢通道綜合征和膽堿酯酶缺乏癥，使用膽堿酯酶抑制劑會加重病情[3]。

因此，對于臨床疑診CMS 的患者，可以試用嗅比斯的明來幫助進一步診斷，而基因診斷對于正確分型，選擇正確的藥物，避免誤用藥物及過度治療具有重大意義[5]。

在本病例中，我們使用了小劑量的新斯的明治療，病情有明顯改善，同國內(nèi)外相關(guān)研究類似。

作為一組可以治療的早發(fā)型的先天性肌無力疾病，本研究提示我們在面對一個起病早，出現(xiàn)眼瞼下垂、面肌麻痹、吞咽困難、哭聲低微的兒童時應(yīng)該了解到CMS 的可能性并進行積極的基因?qū)W診斷，能夠幫助我們選擇正確的藥物，改善病情，增強治療的信心。